随着多种作用机制的新型药物不断问世，慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的生存获得了显著改善。伊布替尼作为第一个获批上市的BTK抑制剂，开创了CLL/SLL治疗的靶向治疗时代，提供了不错的治疗选择，延长患者生命。然而，随着研究的深入，第一代BTK抑制剂存在一些不足和风险。

近日，百济神州自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂百悦泽®（泽布替尼）全球3期头对头临床试验ALPINE研究中期分析结果发布，显示出泽布替尼对比伊布替尼取得了更好的客观缓解率（ORR）。ALPINE终期分析PFS达到优效性并且入选2022年ASH LBA（Late-breaking Abstract）。这也就意味着泽布替尼作为CLL/SLL领域唯一证实对比伊布替尼呈现PFS优效性的新一代BTK抑制剂。

“头对头试验”是非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接对比。目前，泽布替尼是全球唯一一款在针对两项血液恶性肿瘤CLL/SLL和华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗中，与伊布替尼开展头对头临床试验以评估疗效和安全性的BTK抑制剂。

ALPINE研究中国主要研究者、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授表示：“ALPINE研究结果显示，泽布替尼头对头对比伊布替尼在疗效和安全性方面都显示出优效性的显著获益，成为慢性淋巴细胞白血病领域的优先治疗选择。近日，研究的中期分析结果在经过同行评议后在JCO上高分发表，不仅代表了国际学术界对此研究的认可，更说明了本次研究的重要性以及给临床和治疗领域带来的突破性价值。”

3期头对头临床试验ALPINE研究取得阳性结果：疗效更优，安全性更高

ALPINE是一项全球3期临床试验，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果。该研究中期分析结果发表在国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology （JCO）。

在这项试验中，纳入652例患者，覆盖全球15个国家145个研究中心，纳入亚洲、澳大利亚/新西兰、欧洲和北美的患者群比例分别为：12.5%、8.8%、61.2%和17.6%。患者被随机分至两个试验臂接受治疗，一个试验臂中的患者接受了剂量为每次160 mg、每日两次的泽布替尼治疗；另一试验臂中的患者接受了剂量为每次420 mg、每日一次的伊布替尼治疗。直至患者疾病进展或出现不可接受毒性。

研究发现：

1，在R/R CLL/SLL患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼表现出更高的缓解率和生存获益。中位随访15个月后，接受泽布替尼(n=207)治疗的患者获得的ORR为78.3%(95%CI，72.0%~83.7%)，接受伊布替尼治疗的患者（n=208；双侧P=0.0006；预先规定α=0.0099）为62.5%(95%CI，55.5%~69.1%)。在中位随访14个月时，研究者评估的泽布替尼组和伊布替尼组12个月PFS率分别为94.9%和84%（HR，0.40；95%CI，0.23-0.69；双侧P=0.0007）。

2，安全性方面，泽布替尼组发生导致治疗中止AE的患者较低 7.8% vs 13%。此外，伊布替尼组的任何级别房颤和房扑发生率始终较高，分别为10.1%和2.5%（双侧P=0.0014）。

值得注意的是，在ALPINE终期分析结果，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，更展示出泽布替尼头对头对比伊布替尼的无进展生存期（PFS）优效性。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。

最强循证医学证据，权威指南全面优先推荐

泽布替尼重磅研究成果连续获得一系列国际顶级期刊及机构认可，不仅充分展示了泽布替尼的国际学术实力，更印证了泽布替尼在疾病治疗领域中的突破性价值，有望以过硬的产品实力带来更多学术认可、造福全球患者。

今年以来，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA） 先后发布警示，提示应用第一代 BTK 抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险。考虑到一代 BTK 抑制剂的毒性，基于国际最新循证医学证据修订更新的2023 V1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL诊疗指南也将伊布替尼在一线和二线 CLL 治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”， 泽布替尼提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”。

除此之外，泽布替尼在早先发布的2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南已获得CLL全面Ⅰ级推荐[6]。至此，凭借显著的PFS优势及安全性优势，泽布替尼成为唯一被CSCO和NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂。2022年11月17日欧盟委员会（EC）已批准泽布替尼用于治疗初治（TN）或复发难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

APLINE研究主要贡献研究者、国际著名慢性白血病和惰性淋巴瘤专家、莫纳什大学血液学教授Constantine Tam教授表示：“我很荣幸参与了AU-003研究、SEQUOIA研究和ALPINE研究等多个泽布替尼的重点研究，也非常高兴看到ALPINE研究在JCO上高分发表，并入选ASH‘最新突破摘要’。该研究进一步拓展了泽布替尼的临床证据，印证了泽布替尼作为一款差异化、高选择性的新型BTK抑制剂，具有‘同类最优’（best in class）的治疗潜力，以具有国际前瞻性的高级别全球多临床循证医学数据提升其国际学术影响。”

以患者为先，重新定义新一代BTK抑制剂

通过优化生物利用度、半衰期和选择性以及与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学特征，泽布替尼实现对BTK蛋白靶向、持续的抑制，是目前唯一实现临床剂量下24小时持续抑制靶点的BTK抑制剂，因此展现出更长的生存获益优势。

泽布替尼中国CLL/SLL注册205研究主要贡献研究者、南京医科大学第一附属医院血液科徐卫教授表示：“真正好的BTK抑制剂应该‘攻防兼备’，既能做到对BTK蛋白持续的抑制，兼具脱靶效应更低、更具安全性。从这一点上说，泽布替尼重新定义了‘新一代BTK抑制剂’——ALPINE研究的终期分析显示，泽布替尼头对头对比伊布替尼的疗效更优，达到了显著更优的PFS获益（24个月PFS率 80% vs 67%, p=0.0024）， 显著延长CLL/SLL患者的生存，有潜力为CLL患者带来更稳定、长期的治疗获益。”

据悉，作为全球领军创新药企，百济神州在泽布替尼研发初期就开展全球化布局，与国内外专家建立长期良好的合作，确保了药物研发及临床实验中入组中心的广泛性及公立性。通过开展全球多中心临床试验，百济神州目前已在全球超过30个国家和地区开展了35项试验，总入组受试者超过4,700人，为泽布替尼打下扎实的全球循证基础。迄今为止，泽布替尼已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的超过60个市场获批。

Tags： 泽布替尼重新定义“新一代BTK抑制剂”，再次印证治疗CLL/SLL患者的疗效和安全性