Ph+ ALL

对于新诊断的费城染色体阳性（Ph+）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，多采用强化化疗加TKI治疗，然后在首次缓解后进行异基因造血干细胞移植 (HSCT)。在常规化疗基础上加用TKI可显著改善治疗结局，但治疗相关耐药和毒副反应导致远期疗效不理想。

近十年来患者结局和毒性均有所改善，其中包括三代TKI ponatinib纳入一线使用，它对 ABL1 酪氨酸激酶结构域中的守门员突变 Thr315Ile 有活性，可规避最一代和二代TKI常见的耐药机制，从而改善患者结局，3年总生存率为83%，完全分子学缓解率更高。而达到完全分子学缓解（定义为10000个单核骨髓细胞中白血病原始细胞<1个），对于未接受异基因体造血干细胞移植 (HSCT) 的 Ph+ ALL患者来说，与总生存期改善密切相关。

贝林妥欧单抗是CD3–CD19双特异性 T 细胞衔接系统，其联合达沙替尼作为新诊断Ph+成人ALL患者达沙替尼联合糖皮质激素诱导治疗后的巩固治疗方案，将完全分子学缓解的患者比例从诱导后的29%增加至2个周期贝林妥欧单抗后的60%，38%的患者接受了HSCT，4年OS可达78%，证实了TKI联合贝林妥欧单抗这一无化疗方案的可行性。

高达75%的复发患者中检测到ABL1 944C→T(Thr315Ile)，一代或二代 TKI 中该突变是 Ph+ ALL治疗耐药的主要机制，而Ponatinib是一种强效泛BCR–ABL1 TKI，在ABL1 944C→T(Thr315Ile) 时仍具有活性。

鉴于Ponatinib和贝林妥欧单抗在 Ph+ ALL患者中的明确疗效，以及许多使用一代或二代BCR–ABL1 TKI治疗的患者复发伴ABL1 944C→T(Thr315Ile)，MD安德森癌症中心Elias Jabbour教授等提出假设，即Ponatinib联合贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗将产生深度且持久的缓解，有可能克服患者对异基因HSCT 的需求。并在Ph+ ALL（包括新诊断和复发/难治）和急变期慢性髓系白血病患者中展了一项2期研究，近日发表于《Lancet Haematology》。

研究设计

该研究是在MD 安德森癌症中心开展的单中心2期研究，旨在评估Ponatinib联合贝林妥欧单抗治疗Ph 阳性急性淋巴细胞白血病或急变期慢性髓系白血病（CML）患者的疗效和安全性。

主要入组条件：纳入年龄≥18岁；确诊为新诊断 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病或处于急变期的慢性髓性白血病的患者，接受过1个或2个疗程化疗（不考虑BCR–ABL1 TKI使用情况）的患者可入组新诊断队列；ECOG 体能状态评分≤2；总胆红素≤2×ULN或≤2.4 mg/dL，ALT和AST≤3×ULN，血清脂肪酶和淀粉酶≤3×ULN。排除未控制的心血管疾病或临床显著 CNS 异常的患者，但CNS 白血病（脑脊液中白血病原始细胞细胞学检查阳性）患者可入组。

每6周一个周期，最多5周期。贝林妥欧单抗在第1周期第1-4天给药9 μg/天，随后第5-28天增加至28 μg/天，后为2周无治疗间期；第2-5周期给药剂量为28 μg/天，持续4周，之后是2周停药期。Ponatinib在第1周期每日口服30 mg，一旦完全分子学缓解则将帕纳替尼减至每日15 mg。完成贝林妥欧单抗治疗后Ponatinib应作为维持治疗至少继续使用5年。此外交替给予鞘内甲氨蝶呤 12 mg 和阿糖胞苷 100 mg 作为 CNS 预防，每周期给药3次，共给药12次；入组时 CNS 受累的患者根据标准治疗接受 CNS 鞘内化疗；推荐预防性抗菌药、每天 75-100 mg 阿司匹林和一种他汀类药物。

新诊断Ph+ ALL患者的主要终点是完全分子学缓解（定义为 PCR 未检测到BCR–ABL1转录本，灵敏度0.01%），复发/难治性患者或急变期CML患者的主要终点为总体缓解（定义为完全缓解和完全缓解伴不完全血液学恢复）；次要终点包括安全性、无事件生存期和总生存期。

研究结果

患者

共入组入组60例患者，包括40例（67%；中位年龄57岁）新诊断 Ph+ ALL患者，14例（23%；中位年龄38岁）复发/难治性Ph+ ALL患者，6例（10%；中位年龄69岁）急变期CML。32例 (53%) 患者为男性，28例 (47%) 为女性；51例 (85%) 患者为白人或西班牙裔（表1）。40例新诊断Ph+ ALL患者中有30例 (75%) 携带 P190 融合蛋白。三个队列中CD19表达中位数为99.8%。

疗效

新诊断 Ph+ ALL队列：40例中的12例 (30%) 在入组时为完全缓解。28例可评估患者中的26例 (93%) 达到完全缓解，1例 (4%) 达到完全缓解伴血液学不完全恢复（表2）。32例可评估患者中有30例 (94%) 在第1周期后通过流式细胞术检测到 MRD 阴性，所有32例 (100%) 可评估患者均在第2周期后达到MRD 阴性。治疗1个周期后，38例可评估患者中的26例 (68%) 达到完全分子学缓解，33例 (87%)在治疗过程中的任何时间达到完全分子学缓解。总体而言，在新诊断Ph+ ALL队列的25例检测患者中，22例 (88%)达到MRD 阴性（NGS;1 × 10-6）；22例患者中的3例 (14%) 在3、6和29个月时通过 PCR 可检测到BCR–ABL1。

复发/难治性 Ph + ALL队列：1例患者在入组时达到完全血液学缓解，14例中的13例 (93%) 可评估血液学缓解。11/13例达到 (85%) 完全缓解，1例 (8%) 达到完全缓解伴血液学不完全恢复；所有血液学缓解均发生在一个周期后。14例患者中的12例 (86%) 在第1周期后和13例 (93%) 在2个周期后达到MRD 阴性（流式）。10例 (71%) 患者在第1个周期后和11例 (79%) 患者在5个周期后达到完全分子学缓解。

急变期CML队列: 2例入组时存在 CNS 受累。6例患者中5例 (83%) 达到完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复，1例 (17%) 患者最佳缓解为部分缓解。6例患者中的4例 (67%) 在第1周期后通过流式证实 MRD 阴性，5例患者 (83%) 在研究任何时间达到 MRD 阴性。完全缓解或完全缓解血液学不完全恢复的5例患者中有1例 (20%) 在第1周期也达到完全分子学缓解。6例患者中仅有2例 (33%) 的最佳总体缓解为完全分子学缓解。

研究概况及移植

新诊断 Ph+ ALL队列：接受的中位周期数为5，38例 (97%) 患者持续血液学缓解；仅1例患者在首次缓解时接受了异基因HSCT，该患者因持续可检测到BCR–ABL1转录水平0.01–0.05%而接受移植。37例未接受异基因 HSCT 患者的中位缓解持续时间为15个月。40例患者中的6例 (15%) 中止了方案治疗（图1）。

复发/难治性 Ph + ALL队列：接受的中位周期数为3。缓解的13例患者中的6例 (46%) 进行了异基因HSCT（1例随后复发；5例仍存活），4例 (31%) 患者未移植但随后复发，1例在完全缓解时死亡，2例患者在未移植的情况下持续缓解。10例 (71%) 患者没有完成5个周期的治疗。

急变期CML队列:接受的中位周期数为3。6例患者中的3例 (50%) 随后复发，其中1例患者的免疫表型转变为 CD19 表达缺失的髓系急变期CML；另外2例患者在未接受异基因HSCT 的情况下持续缓解。5名例(83%) 患者没有完成5个周期的治疗。

次要终点

整个队列的中位随访持续时间为16个月，其中新诊断Ph+ ALL队列为15个月，复发/难治性 Ph+ ALL队列为22个月，急变期CML队列为25个月。

新诊断Ph+ ALL队列：估计的1年无事件生存率为95%（图2A），总生存率为95%（图2B），该队列中未观察到复发和白血病相关死亡。在事后分析中，入组时完全缓解的患者与入组时有活动性疾病的患者之间未观察到1年无事件生存率（完全缓解患者为100%，活动性疾病患者为92%；p= 0.33）和1年总生存率（100% vs 92%；p= 0.33）的差异。

复发/难治性Ph+ ALL队列：估计的1年无事件生存率为57%，总生存率为79%。13例患者中的5例 (38%) 持续缓解超过12个月（4例接受了异基因HSCT，1例未移植），4例（29%的患者死于进行性白血病，1例 (7%) 患者在失访后死于未知原因。

急变期CML队列：估计的1年无事件生存率为50，总生存率为100%。

安全性

未发生4-5级药物相关不良事件（表3）。≥5%的最常见严重不良事件为感染和发热性中性粒细胞减少 (22/60 [37%])、脂肪酶和淀粉酶浓度升高 (5/60 [8%])、ALT或AST升高 (4/60 [7%])、高血压 (4/60 [7%])、疼痛 (4/60 [7%]) 和高血糖 (3/60 [5%])。事后分析发现，181起不良事件中有115起 (64%) 发生在第1周期，55起 (30%) 发生在第2-5周期，11起 (6%) 发生在Ponatinib单药维持治疗期间。60名患者中有5名 (8%) 因不良事件而减少了研究药物的剂量。

3例 (5%) 患者因相关不良事件而停用Ponatinib，1例 (2%) 患者因相关不良事件而停用贝林妥欧单抗。在一项事后分析中，17例年龄≥60岁的患者中有3例 (18%) 因治疗相关不良事件而停用一种研究药物，而年龄<60岁的患者中无一因治疗相关不良事件而停药。此外未观察到给药相关死亡。

讨论

该研究有多个创新：除鞘内化疗外，治疗方案无化疗；既往研究为贝林妥欧单抗和 TKI 序贯给药，而本研究是在相同的治疗周期中联合给药；研究纳入所有年龄的成人，包括 CNS 病变患者，而这些患者经常被其他贝林妥欧单抗研究所排除2。

本研究发现，对于 Ph+ ALL或急变期CML患者，Ponatinib联合贝林妥欧单抗的无化疗联合方案安全有效。在新诊断Ph+ ALL患者中完全分子学缓解率为87%，1年总生存率为95%，未观察到复发；尽管该队列中仅1例患者接受了异基因 HSCT 巩固治疗，但仍观察到了这一令人鼓舞的结果。异基因移植率极低 (2.5%)，这与大多数其他Ph+ ALL的前瞻性研究（相当大比例的患者在首次缓解时接受了异基因 HSCT ）形成对比，也许在首次缓解时无需常规进行异基因HSCT。

值得注意的是，该联合方案不存在与常规细胞毒化疗相关的毒性，未报告与治疗相关的4-5级不良事件，但部分患者因低级别不良事件导致研究药物剂量减少或停药。联合方案治疗新诊断Ph+ ALL患者的中位周期数是5，而复发/难治性 Ph+ ALL和急变期CML患者为3。

综上所述，本研究的深度分子学缓解和初步的无病随访表明，Ponatinib联合贝林妥欧单抗的毒性较低，并可能无需HSCT而治愈Ph+成人ALL患者。

此外复发/难治性Ph+ ALL和急变期CML患者的完全分子学缓解率较低(分别为11/14 [79%]和2/6[33%])。

参考文献

1. Elias Jabbour, Nicholas J Short, Nitin Jain,et al.Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Haematol . 2022 Nov 16;S2352-3026(22)00319-2. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2.

2. Judith M Boer, Inge M van der Sluis.Towards chemotherapy-free treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Haematol . 2022 Nov 16;S2352-3026(22)00351-9. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00351-9.

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Tags： 【Lancet Haematol】Ponatinib和贝林妥欧单抗使Ph+ ALL深度缓解，是否无需移植？