摘要：巴豆Crotonis Fructus是我国传统中药材，也是大毒中药，误用容易造成极大危害。巴豆化学成分复杂多样，包括挥发油、二萜、有机酸、蛋白质、生物碱、甾醇以及微量元素等成分。近年来，随着国内外学者研究的逐渐深入，巴豆在抑菌、抗癌等方面显示出特殊疗效，其新的化学成分与药理活性也不断被发现。在对巴豆资源、化学成分和主要药理活性总结的基础之上，结合质量标志物概念，从巴豆化学成分与其特异性、可测性和中药毒效性的相关性等方面进行质量标志物（qualitymaker，Q-Marker）的预测分析，建议进一步聚焦巴豆二萜类和蛋白质成分化学物质组的研究分析，为明确巴豆质量标志物，建立科学的巴豆质量评价体系提供依据。

巴豆Crotonis Fructus始见于《神农本草经》，在历代本草中皆为下品。《本草纲目》[1]中记载巴豆油“治中风痰厥气厥，喉痹”，巴豆根“治痈疽发背”，巴豆壳“消积滞，治泻痢”。《中国药典》2020年版仅收录巴豆及其炮制品巴豆霜，并记载巴豆为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.干燥成熟果实，味辛，性热，有大毒，归胃、大肠经。生品仅外用蚀疮，制霜后入丸散内服，有峻下积滞，利水消肿，豁痰利咽之效[2]。国内外学者对巴豆的研究主要集中在其化学成分和药理活性作用。近年来，随着巴豆化学成分和临床药理学的研究深入，巴豆独特的生理活性和显著的临床疗效逐渐显现。本文综述巴豆的资源分布、化学成分和药理作用的研究进展，并对巴豆的质量标志物进行预测分析，为建立健全科学的巴豆质量评价体系提供参考。

1、巴豆资源分布

巴豆为大戟科巴豆属植物，全世界巴豆属植物约有800种，包括乔木、灌木和稀亚灌木，广泛分布在热带和亚热带地区，我国有21种。巴豆喜温喜湿，不耐寒，适应性强。现有野生，常见栽培，主产于长江以南各省区，如海南、福建、四川、广东、云南等地，其中四川产量最多，品质较优[3]。此外，亚洲南部及东南部各国均有分布。《本草图经》[4]记载巴豆“出巴郡川谷，今嘉、眉、戎州皆有之”，并且“戎州出者……最为上等，它处亦稀有。”《本草品汇精要》[5]中记载其道地产区为“戎州、眉州、嘉州者良。”戎州、眉州、嘉州即指如今四川境内的宜宾、眉山和乐山。根据古代本草著作中关于巴豆的记载可见，巴豆古今道地产区均为中国四川、重庆等地。

2、巴豆的化学成分

巴豆含有多种化学成分。脂肪油作为毒效兼具成分，其质量分数约34%～57%，包括二萜、有机酸及其酯类等。巴豆蛋白质量分数约为18%，此外，还有生物碱、氨基酸、甾醇类和蛋白质等成分。

2.1二萜类

二萜类成分是巴豆的主要次生代谢产物，也是其特征性活性成分，该类成分主要是佛波醇二萜酯类。佛波醇是以5/7/6/3 4个环稠和而成的四环二萜类化合物，含有5个醇羟基，其羟基被不同基团取代后成为巴豆烷型二萜的酯类衍生物，即不同的佛波酯。部分巴豆二萜类化合物见表1和图1。

2.2有机酸类

梁英等[14]采用石油醚和无水乙醇从巴豆种子部位提取种子油，经GC-MS分析后，共确定了22个组分的结构，其中脂肪酸和脂肪酸酯有16个。胡静等[15]借助GC-MS技术在巴豆和巴豆霜的石油醚提取物中共鉴定出14个成分，分别占其石油醚提取物总量的98.17%和99.03%。分离的成分以脂肪酸居多，其中为人体必需脂肪酸的亚油酸在巴豆和巴豆霜中的含量分别高达55.90%和64.28%。兰梅等[16]从甲酯化和经乙醚稀释的巴豆种仁石油醚提取物中共鉴定出17个脂肪酸成分。刘敬等[17]利用气相色谱技术对巴豆制霜前后的脂肪油进行分析，检测出22个共有成分，在巴豆霜中含量最高的油酸、亚油酸、亚麻酸约占23个脂肪油总含量的80%。巴豆中33个有机酸类成分见表2。

2.3生物碱类

目前已从巴豆中分离出的生物碱为巴豆苷、异鸟嘌呤和木兰花碱，结构图见图2。巴豆苷是一种天然存在的鸟嘌呤核苷类似物，最早于1932年从巴豆中首次分离得到[18]。李帮锐等[19]采用液相色谱与串联质谱技术测定熬制汤料中巴豆所含的异鸟嘌呤，证实巴豆苷在酸性条件下加热会生成异鸟嘌呤，并建立了有效的液相色谱分离方法，排除鸟嘌呤对实验的干扰。李生梅[20]首次从巴豆非脂肪油部位的乙醇提取物中得到游离型的木兰花碱，其含量约0.15%。金锋等[21]通过对10批巴豆药材进行HPLC分析，建立了巴豆生物碱的高效液相指纹图谱，确定了13个共有峰，指认了巴豆苷和木兰花碱2个主要生物碱，并且以3号峰（巴豆苷）为参照峰，计算各个特征峰的相对峰面积和相对保留时间。

2.4蛋白质及氨基酸类

唐根源等[22]采用高效凝胶过滤色谱法从巴豆种子中分离并鉴定了2种巴豆毒蛋白I和II，经SDS电泳法测得其相对分子质量分别为40 000、15 000。Shahid等[23]采用活性跟踪法首次从巴豆种子中分离并纯化出一种新的广谱抗菌活性蛋白，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳显示该单体蛋白的相对分子质量为50 000。陈彦琳等[24]采用SDS电泳测定不同炮制方法巴豆霜中的总蛋白含量，经分析电泳图谱发现总蛋白的相对分子质量在15 000～170 000，加热后部分条带明显消失，推测溶血性巴豆毒蛋白的相对分子质量约为22 000。古炳明等[25]采用紫外分光光度法测定了10批不同产地的巴豆中可溶性蛋白的含量，其中巴豆种仁的可溶性蛋白含量最多。单雪莲[26]研究了不同制霜法对巴豆蛋白毒性的影响，从巴豆总蛋白中分离纯化出4个毒性蛋白，蛋白F2、蛋白F3-F1、蛋白F3-F2和蛋白F4-F3，其中前两者的毒性最强。孙公军等[27]在巴豆残渣及残渣提取蛋白质中共检测到丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、羟脯氨酸、苏氨酸、组氨酸等21个氨基酸。其中，巴豆残渣中谷氨酸最多，鸟氨酸最少；提取蛋白质中门冬氨酸最多，牛磺酸最少，且未检测到胱氨酸。

2.5其他

此外，巴豆中还存在β-谷甾醇、豆甾醇、扶桑甾醇[28]，以及K、Na、Zn、Mg、Cu、Fe、Al、Ca、Mn、Sr等10种常量和微量元素[29]。

3、巴豆的药理作用

3.1泻下

巴豆油是巴豆发挥泻下作用的主要成分。巴豆油口服后在肠道内水解产生游离巴豆酸，刺激肠黏膜，增强肠道分泌和蠕动，导致腹泻[30]。剂量递增的巴豆提取物连续ig小鼠后，可诱导其胃肠组织中蛋白质的差异表达，增强胃肠运动[31]。与含油量为20%的巴豆霜相比，同等剂量（30 mg/kg）下，巴豆油ig小鼠后的胃肠推进作用更强，毒性更弱[32]。10%巴豆油（1.5 mL/kg）经胃管注入狗胃内后可诱发源于十二指肠的类消化间期综合肌电（IDMEC）III相，该活动能引起小肠的推进性收缩，快速将小肠内容物及未经重吸收的液体向小肠尾端移行，并缩短IDMEC周期，导致腹泻[33]。

3.2抗炎、镇痛

Wang等[8]从巴豆枝叶的乙醇提取物中分离得到一系列佛波酯类化合物，其中3号化合物12-O-苯甲酰基佛波醇-13-(2-甲基)丁酯［12-O-benzoylphorbol-13-(2-methyl)butyrate］对炎症反应的诱导酶COX-1和COX-2具有中度抑制作用，其IC50分别为0.14和8.5μmol/L。Wu等[34]从巴豆的干燥叶中提取分离出一种吡嗪衍生物，2-(呋喃-2-基)-5-(2,3,4-三羟基-丁基)-1,4-哒嗪［2-(furan-2-yl)-5-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-1,4-diazine]。该化合物经ip后可有效抑制醋酸导致的小鼠扭体反应，且镇痛作用较其他化合物更强。黄文娟[35]测定了巴豆及巴豆炮制品的微量元素，结果表明二者含有较多的铁、锌、钙、镁、磷、钾、钠，其中铁是肌红蛋白与血红蛋白的核心部分，能抗菌抗炎，钙可以消炎、消肿，均与巴豆的抗炎作用相对应，认为铁、钙是巴豆抗炎的物质基础。适量巴豆油皮下注射可降低感染流行性乙型脑炎小鼠的死亡率；在热板法致痛和压尾致痛实验中，极低剂量的巴豆油经口服、腹腔注射、皮下注射使用均可呈现一定的镇痛作用[30]。

3.3抗病原微生物

Kim等[36]考察了44个化合物对念珠菌的抗真菌活性。当木兰花碱的最低抑菌浓度为50μg/mL时对供试菌株的抑制活性最高，且该质量浓度下木兰花碱对白念珠菌所需的α-葡萄糖苷酶活性的抑制率为(55.91±7.17)%。细胞毒性试验表明，即使木兰花碱的质量浓度为200μg/mL，对HaCaT细胞也没有任何毒性。木兰花碱还可以减少白色念珠菌生物膜的形成，联合应用咪康唑能够杀灭白色念珠菌。该研究表明木兰花碱可作为一种良好的新型抗真菌药物的先导化合物。Lin等[37]研究证明以乙醇热回流法得到的巴豆茎、叶、种子提取物对3种皮肤真菌的抑制作用较冷浸法更强。经GC-MS分析发现，巴豆茎和种子提取物中的主要成分为长链有机酸及其酯类衍生物，其中抗真菌活性最强的茎提取物中的主要成分为棕榈酸、油酸及其酯类，但其活性成分为提取物中的棕榈酸和油酸，而非它们的酯类。El-Mekkawy等[38]从巴豆种子甲醇提取物中分离出8个能够抑制HIV-1引起的MT-4细胞病变效应的佛波醇二酯，其中，12-O-乙酰佛波醇-13-癸酸酯（12-O-acetylphorbol-13-decanoate）和12-O-癸酰佛波醇-13-（2-甲基丁酸酯）［12-O-decanoylphorbol-13-（2-methylbutyrate）］能够有效抑制细胞病变，12-O-乙酰佛波醇-13-癸酸酯（12-O-acetylphorbol-13-decanoat）在质量浓度为10 ng/mL和100 ng/mL时均不显示激活PKC活性；12-O-十四（烷）酰佛波醇-13-乙酸酯（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA）不仅对HIV诱导的MT-4细胞病变抑制作用最强，而且是最有效的PKC激活剂。另外，采用特定药物分离法得到巴豆油的不同组分均可抑制二重耐药的结核分枝杆菌活性[39]。

3.4免疫调节、止泻

研究发现[40]，巴豆种子乙醇提取物中的佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）可以通过调控ILR信号通路发挥疫苗辅助作用。PMA在一定范围内能够诱导PKC依赖的NF-

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