2021年8月国家市场监督管理总局发布 《体外诊断试剂注册与备案管理办法》 （2021 第48号令）。相对2014年发布的《体外诊断试剂注册管理办法》（2014第5号令）来说，该法规对产品注册申报资料提出了更高的要求。该要求主要体现在新法规纳入了国际医疗器械监管法规的要求与符合国情的监管需求，能更科学与全面地评价产品的安全、有效与质量可控性，从而更能保证注册/备案人履行其对上市后产品的主体责任。

为了规范注册申报资料的要求，药监部门就前述法规发布了配套的《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（分别为2014年第44号与2021年第122号公告）以及相关的配套指导文件。

那么新法规在老法规基础上主要有哪些变化会影响到产品设计开发思路呢？下面笔者通过比对2014年第44号与2021年第122号公告结合配套的指导文件来对影响试剂设计开发思路的新老法规差异进行分析。笔者多年从事定量体外诊断试剂的注册工作，介于个人认知水平的局限性，此文观点可能存在一定的纰漏或片面性，欢迎各位同行批评指正！

01、首次注册新老法规的差异分析

首次注册资料为产品设计开发的输出文档，也是上市前证明产品安全有效的证据。下面通过比对首次申报注册资料的差异要求来对影响设计开发思路的新老法规差异进行分析。 

1. 差异汇总

表1 2014年第44号公告与2021年第122号公告的首次注册资料差异汇总表

序号

2014年44号公告目录

2021年第122号公告要求

目录

变化要点

1

综述资料

综述资料

1.预期用途要求变化

2.增加研发历程

2

产品风险分析资料

非临床资料

产品风险管理资料

风险管理要求更具体

3

/

体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

对如下方面提出新的要求：

1.风险管理  

2.生产工艺研究 

3.原材料研究

4.临床评价

4

产品技术要求

产品技术要求

第三类产品的技术要求附录

5

产品注册检验报告

检验报告

1.取消预评价意见

2.检验报告形式变化

6

分析性能评估资料

分析性能研究资料

研究的项目与方法要求变化

7

稳定性研究资料

稳定性研究资料

研究方法要求变化

8

阳性判断值或参考区间确定资料

阳性判断值或参考区间研究资料

研究方法更明确

9

主要原材料的研究资料

主要原材料的研究资料

研究内容要求变化

10

主要生产工艺及反应体系的研究资料

生产工艺研究资料

要求未变化

11

生产及自检记录

三批产品的生产及自检记录

要求未变化

12

/

证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料

/

13

临床评价资料

临床评价资料

临床评价要求与方法变化

14

产品说明书

产品说明书

预期用途变化

15

标签样稿

标签样稿

增加单独销售要求

1.1 综述资料

1.1.1预期用途

与2014年第44号的要求相比，2021年第122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求的预期用途丰富了对产品适用范围的限定（增加了功能、适用证、适用人群、预期使用者），这些限定因素都是需要临床数据或文献支撑，因此使用这些限定词时需谨慎。

1.1.2 研发历程

2021年第122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求综述资料中阐述产品的研发背景和目的，即要求对设定的预期用途提供科学意义支持（即检测指标与声称功能的相关性）与临床应用的支持（如产品预期为家用的临床需求与可操作性）的证据。

1.2 产品风险管理资料

根据2021年第122号公告附件7《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》要求，风险管理资料包括风险管理计划与风险管理报告，且需定期进行系统性的改进更新，所以风险管理资料不仅限于注册申报提交的资料。此外附件7对体外诊断试剂提出了风险识别的要求（如A1.9、A3.5、A4、A5.2g、A8.2、A8.3等）与风险控制的要求（A1.3）。

1.3 产品技术要求

与2014年第44号的要求相比，122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求的技术要求附件删除了对第三类产品半成品的要求，

但是对主要原材料（指影响检测反应的灵敏度与特异性的生物活性物质）与生产工艺（如关键工序和特殊工序、质量控制节点）要求不变，因此对第三类产品来说主要原材料或生产工艺变化都需要进行许可事项变更。

1.4 检验报告

检验报告要求的区别相信大家都已熟悉，即新法规认可自检报告和第三方机构出具的检验报告且不再要求提供技术要求预评价意见。决策是否自检或第三方检验时，要考虑以下两点：

a.自定的产品技术要求不再有检测所把关，不满足审评要求的风险会增大，这会可能导致将来的补检甚至临床试验的补正。

b.目前政策还是初步实施阶段，各个省药监局审评尺度的有差异且市场招标方对该类检测报告的认可程度可能不高，导致后续还要重新到检测所检测。

1.5 分析性能研究资料

2014年第44号公告中该部分资料名称为“分析性能评估资料”，而2021年第122号公告中该部分资料名称为“分析性能研究资料”。文字描述的改变说明该部分资料的内容并不仅仅是对已成型的产品评估其技术要求所列性能的符合性，而是对产品性能的研究提出了要求。根据2021年第122号公告、《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）与《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）》的描述，分性能研究的内容与要求和与老法规差异如下表所示，研发人员需考虑申报产品的特点对产品适用的项目展开研究： 

表2 新老法规下体外诊断试剂分析性能研究资料的差异分析

项目

新法规要求

与老法规的差异

样本稳定性 

明确要求为实际使用过程样本的采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件进行研究。

原来对样本稳定性研究未明确实际使用过程的要求，现在予以明确。按理这些研究结论应体现在说明书中。

样本类型

根据《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》以及器审中心的法规官宣的培训，样本分为可比样本和非可比样本，对可比样本的定义和不同样本的评价要求如下：

1.可比样本定义：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义、采样部位、样本基质、干扰因素、浓度水平相同的样本。

2.可比样本类型（如血清/血浆）可对一种样本进行全性能研究，再选择具有统计学意义的可比样本进行样本一致性同源比对研究。

3.对于非可比样本类型（如血/尿，血清/全血），应对每种样本进行全性能评估。

4.如果样本的采集、处理方式存在差别，例如使用不同采样器、不同样本保存液、不同处理方法（如核酸提取与纯化等），应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的性能验证。

5.用于性能评估的样本尽可能采用真实样本，并按说明书要求进行采集、处理、运输和保存。如果特定浓度样本难以获得，可采用不同浓度样本进行混合或在样本中添加纯品方式获得。如特定型别的样本难以获得，可合理采用标准菌株或毒株、临床分离培养物等。

原来未定义可比样本，不同样本（血清、血浆、全血）均只需要进行一致性比对。

校准品的量值溯源和质控品的赋值

校准品提供溯源资料、质控品提供不同机型的赋值资料。

要求未变化

准确度（仅适用于定性试剂）

准确度评估方法包括参考品（盘）检测与方法学比对，定性试剂准确度评估方法可参见《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，对于半定量试剂尚未发布半定量性能评估注册技术审查指导原则。

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