“我们整个化工园区的人这些年经历了悲喜两重天，心情像过山车，就盼着这一天呢！”化工园区负责人卢正祥两鬓白发，面带喜色。

3月4日，位于张家港市凤凰镇的飞翔化工集中区迎来“张家港市飞翔生物医药产业园规划”的方案论证会，苏州市工信局、发改委、生态环境局、应急管理局、自然资源规划局等部门联合上门提供指导服务。

从2020年下半年开始，凤凰镇指导飞翔化工集中区整治，仅拆迁工作就已投入超过10亿元，但是由于未通过省级化工园区认定，如果没有合适的转型方向，所有的投入资金、精力、人力全部付诸东流。

很快，他们迎来了一个好消息

苏州将推出新政，鼓励具备承载能力、满足相关环保、安全方面条件的园区积极向医药产业园区转型。凤凰镇飞翔化工集中区如果能向生物医药产业园及时转型，就此有望“重生”!

这项新政策名为《苏州市医药产业园区及重点监测点培育管理办法（暂行）》，属国内首创，是苏州响应国家四部委2019年年底印发的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》要求的主动探路。新政对于苏州部分产业园区（特别是化工园区）和原料药企业来说，无疑是“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。

制定这项新政并非偶然。2020年，苏州对标“全球药谷”美国波士顿，出台《全力打造苏州市生物医药及健康产业地标实施方案（2020-2030）》，将生物医药产业作为“一号产业”，进而打造“中国药谷”。

新政出台，盘活部分园区是一方面，另一方面更为重要，这是推动苏州打造“中国药谷”发展的现实需求，能够完善整个苏州医药产业链，其中最关键之钥就是“原料药”（英文简称API），将为苏州打造“中国药谷”解锁。

一项新政，为如何推动一个行业的转型升级，提供了鲜活的样本。

“七寸”在我手

一号产业“固本培‘原’”

原料药是用于制造化学药制剂不可或缺的有效成分，被称为医药产业链的“七寸”，其关键性相当于电子产品中的“芯片”。目前，新冠肺炎疫情还在全球蔓延，原料药的战略物资属性越发凸显。

虽然近几年原料药全球市场需求不断扩大，行业迎来爆发式增长，但苏州的原料药企业并未顺利搭上这班“快车”。其中的主要原因是原料药项目生产工艺工序“涉化”，往往与化工项目“区分不清”，医药项目常被贴上化工项目的“标签”，从而导致原料药企业在新扩建项目时遇到审批难、落地难等问题。无奈之下，苏州一些药企的原料药项目不断外迁或停摆。

自2020年起不断有企业向政府相关部门反映遇到的困难，原料药项目落地亟须承载空间成为摆在苏州生物医药产业面前的一个现实问题。

这一情况引起了苏州市委、市政府的高度重视。从2020年10月起，苏州市工信局生物医药产业处开展了深入调查，走访全市41家原料药企业和15个相关医药产业园区，组织了多次企业家和专家座谈，并形成调研建议报告。为保障医药产业链完整性，市工信局会同环保、应急、资规、行政审批、司法等相关部门共同起草了《苏州市医药产业园区及重点监测点培育管理办法（暂行）》，推出了苏州一号产业“固本培‘原’工程”，探索解决全市原料药行业发展突出问题。

今年3月5日，文件正式发布。

市工信局生物医药产业处处长石志伟说：

固本培元’是中医的重要理论，‘元’是根本、基础的意思。‘固本培原’就是巩固上游原料药基础，让整个产业链强劲有力。同时，苏州生物医药产业发展还需要相当数量的载体，到2025年，全市将建成一批具有引领带动效应的医药产业园区（示范），形成一批特色鲜明的医药产业园区（培育）和若干个可承载高附加值原料药等医药项目的医药产业园区（绿色制造），我们将当好‘产业生态保姆’。

“把根留住”

医药产业园出新政

苏州这项新政可谓“雪中送炭”，在医药产业界引起了极大反响。

江苏吴中医药发展股份有限公司总工程师吴振邦认为，这几年，原料药大幅涨价，导致药企成本上涨。更让人不安的是，带量集中采购倒逼药企必须掌握自主可控的原料药。控制企业成本，原料药已经成为国内许多龙头制剂企业新布局领域。

“如果没有这样的政策，我们迟早要全部迁出苏州。”苏州二叶制药有限公司副总裁陈学文表示。

几年前，该公司原本所在的化工园区取消化工定位，青霉素系列原料药及制剂项目投资6亿元，却无法通过环评，只能远走他乡，迁到了山东菏泽。

陈学文在二叶制药工作22年，见证了苏州医药产业的发展历程，他说，原料药企业在《国民经济行业分类》中属于医药制造类，且不在江苏省化工整治范围内，但因其生产工艺工序“涉化”，很容易被当成化工项目。

陈学文介绍：“从发展现状和竞争态势看，苏州原料药是医药产业链不可或缺环节，要打造‘中国药谷’，这一个领域必须做大并自主可控，这是不容闪失的。”

苏州部分原料药项目外迁或停摆，令人惋惜。“身份不清晰”导致原料药项目往往被各地要求进入化工园区，但化工园区土地资源稀缺、投资门槛高，原料药项目在化工园区很难落地。

据了解，国家四部委印发的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》鼓励和支持地方依托现有医药、化工产业园区开展原料药集中生产基地建设。目前，原料药生产基地认定标准和工作程序国家还在制定过程中，国内其他城市也尚未出台详细方案及具体落实举措。苏州不等不靠，率先在该领域进行探索，提出“参照化工园区和监测点认定管理模式，建设高标准医药绿色制造产业园和医药重点监测点”的发展路径。

相城区黄埭镇经发局相关负责人介绍，此次苏州市制定新政，为相城生物医药国际研发社区研发生产板块指明了方向。截至2020年底，该研发社区有生物医药企业70家。医药行业的特点之一就是其产业链较长，各环节关联度高，“医药产业园新政”明确了准入范围，如是否包括原料药、生物制品原液、高端医药中间体、核医学等，从行业细分领域高度系统性锚定了产业园区的发展方向，进一步明确相城生物医药国际研发社区与市域内其他同类产业园区的差异化定位。据了解，今后黄埭镇将鼓励行业龙头企业发挥带动作用，留住并引进一批好项目，将研发社区打造成“中国药谷”的重要极。

“加减法”

推动化工园转型升级

“这几年，我们过得真是太难了！”卢正祥表示，3年来，凤凰镇的飞翔化工集中区没上一个项目，可以用“停摆”一词来形容。

化工园区转型，也是张家港市凤凰镇的产业发展的迫切需要。如今，“凤凰涅槃”的奇迹正在发生。今年1月份，卢正祥已经出任富翔生物科技（苏州）有限公司董事长。今后，医药产业园区（绿色制造）内和监测点企业的原料药及其他工序工艺涉及化学反应的医药项目将顺利运营。产业结构方面，加快大宗原料药绿色化提升，做强特色原料药，做大专利原料药，促进产业结构由低附加值向高附加值转变。

为落实苏州市大力发展生物医药产业的战略部署，凤凰镇依托飞翔化工集中区雄厚的精细化工产业基础、完善的基础设施配套和江苏飞翔集团在生物医药领域积累的产业发展资源，对接苏州工业园区生物医药项目产业化需求，积极推进飞翔化工集中区向生物医药产业园转型升级，打造苏州创新药物产业化聚集区。

张家港市凤凰镇经发局相关人员介绍：“2020年10月，我镇委托苏州瑞和安惠和北京汉通联合编制《张家港市飞翔生物医药产业园总体发展规划（2020年-2035年）》，根据规划，在产业发展上，园区重点发展以高端原料药、重大仿制药、大品种化学合成创新药为代表的原料药及制剂产业。在此基础上，延伸发展以生物疫苗、诊断试剂、血液制品为代表的生物医药产业，以医药研发、医药检测为代表的生产型服务业。”

这是苏州盘活化工区、推动向医药产业园区转型的生动缩影。苏州市原有9个化工园区（集中区），其中3个未通过省级认定的化工园区（集中区），这些化工园区（集中区）前期均投入大量人力物力，拆迁腾退保证安全防护间距，建设污水处理等基础设施，且已设立专门的管理机构和生态环境、应急管理专业队伍。按照化工标准进行规划建设和相关投入，经过提升完善，完全可以承载生物医药产业发展。

苏州医药产业链的原料药松绑了，既盘活化工区，推动向医药产业园区转型，又规范产业园，优化医药产业载体布局发展。石志伟透露，苏州医药产业链“固本培‘原’工程”还有个“小目标”，希望今后承接上海原料药项目溢出，促进长三角一体化协同发展，形成苏州与上海错位布局、产业互补，并加大对特色、专利原料药研发投入，促进产业结构由低附加值向高附加值转变。

深化药审制度改革，激发药企创新活力

与部分欧美发达国家相比,中国在药品创新方面还存在不小的差距,新药(尤其是First-in-class药物)的研发投入不足、获批数量不多,未能充分满足病患者的临床治疗需求。因此,鼓励药企创新势在必行。

2021年是“十四五”开局之年,也是实施《“健康中国2030”规划纲要》的关键一年。随着人民群众对健康需求的日益增长,如何通过制度改革激发药企的创新活力,推动更多新药研发上市,进一步提高老百姓用药的可及性,成为社会各界关注的焦点。

近年来,中国药品监管体制深化改革为促进医药创新活力的释放和创新成果转化提供了新的加速度,医药产业取得了跨越式的发展。但不可否认的是,与部分欧美发达国家相比,中国在药品创新方面还存在不小的差距,新药(尤其是First-in-class药物)的研发投入不足、获批数量不多,未能充分满足病患者的临床治疗需求。因此,鼓励药企创新势在必行。

近日,《环球》杂志就有关药品审评审批制度改革进展、中国创新药的现状和发展趋势、创新政策对药企的影响等问题,邀请多位长期从事药品研发注册制度制定、药品政策法规研究以及药品审评审批工作方面的专家进行研讨。他们分别是:

张伟:国家药品监督管理局药品注册司原司长、国家药典委员会原秘书长、现任中国药品监督管理研究会会长

张象麟:国家药品监督管理局药品审评中心原主任、现任沈阳药科大学亦弘商学院名誉院长

杨悦:清华大学药学院研究员

王芸:中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)科学与药政事务部高级总监

薛云丽:山东绿叶制药有限公司制造科学总裁

政策对标国际药改成效显著

2015年8月9日,国务院印发了《关于改革药品审评审批制度改革的意见》。2017年10月8日,中央办公厅、国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。在这两个文件的指引下,全国人大常委会审议通过了新修订的药品管理法,出台疫苗管理法,国家药品监管部门也相继出台了一系列相关配套法规文件和技术指导原则,包括新修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品临床研究质量管理规范》《药品非临床研究质量管理规范》等。

张伟表示,这些法规文件的出台,极大地推动了中国创新药品市场的健康有序发展:

一是批准上市的新药数量增加,效率提高。特别是加快了一些临床治疗领域填补空白药品的批准上市,包括了创新药、专利到期的仿制药和罕见病药,等等。新药审批时间大幅缩短,使得新药实现境内外同步注册上市成为可能,提高了新药的可及性。

二是新药研发的数量增长,质量提高。临床前、临床试验I-IV期以及注册申报阶段的药品数量同步增加,标志着中国新药研发进入了成果收获期,实现了良性循环。研发的新产品包括了中药、化学药和生物药,还有药用原料、辅料和包装材料;临床治疗的各个领域(包括重大疾病、传染病、慢性病、常见病、罕见病用药、儿童用药等)都有在研品种,既包括创新药,也包括改良型新药(高端仿制药)和仿制药。

三是鼓励创新的生态环境极大改善,研发投入持续加强。强力的新政导向、巨大的市场需求和药品重大专项的实施,带动了大量地方、民间乃至国际资本的投入,掀起了药物创新的浪潮。政产学研用金各部门的密切融合,加速了创新生态环境的改变。以生物药研发为例,2020年中国生物医药融资2087亿元人民币,比2019年的1115亿增长了87%,占全球融资总额的31%。

四是药物研究水平不断提高,药品审评能力大大增强。在创新驱动发展战略的引领下,中国医药创新企业在强化自主创新能力的同时,拓展与全球医药同行的交流,通过多种方式的合作,开阔了全球视野,强化了创新意识,增长了研究技能,也转化了研发成果。随着越来越多的新药临床试验的开展和国际多中心临床试验的参与,医疗机构药物临床研究与评价的能力和水平大大提升。

在中国推动药品审评审批制度改革的同时,一些在国际上通行的药品管理制度也逐渐得到认可并在国内施行。在经过4年的试点工作后,2019年12月1日,药品上市许可持有人(MAH)制度在中国正式实施。

杨悦认为,MAH制度起源于欧美国家,是国际上实行多年、比较成熟的管理制度。中国新修订的药品管理法,明确了该制度的法律地位,实现了由过去的企业生产许可与产品上市许可“捆绑制”,向上市许可与生产许可分离的“上市许可持有人制度”转型,与国际通行做法接轨。

对从事药物研发的企业(特别是中小型初创企业)来说,该项制度能够起到鼓励创新、激发市场活力的作用。这项制度使得研发机构和自然人等不具备相应生产资质的主体,可以通过合作或委托生产的方式获得药品上市许可,从而可以将人力、财力和物力集中到创新产品的研发,并通过尽快回收上市产品的收益进行再投入,形成药物研发的良性循环,从而有效保护企业的创新积极性,同时也有利于减少重复建设,提高存量产能的利用率。

另外,MAH制度可以强化企业的责任意识。上市许可持有人要依法对药品研制生产、经营使用全过程中的安全性、有效性、质量可控性负责,即承担药品全生命周期的主体责任。

聚焦药品创新加快追赶步伐

创新是药企在行业立足发展壮大的第一要素。目前,中国创新药研发阶段由创新层次较低的Me-too、Me-better模式,逐步转向创新层次较高的First-in-class和Best-in-class模式,这一过程是中国从医药大国走向医药强国的重要途径。

为了鼓励药企创新,国家药监局持续深化药品审评审批制度改革,在相关法律法规框架内,制定和落实一系列改革新政和措施。

张伟强调,国家药监局这些举措,对于激发药企的创新能力有着积极的作用,同时提供了强有力的法律支撑。

一是明确了药品上市加快程序和技术要求。基于不同情形需要加快上市的药品,设置了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审评审批程序4条差异化的通道。例如,对临床急需的短缺药品、儿童用药品优先审评审批;对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可附带条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。

二是针对不同药品设置了申请上市许可的多样化选择。对于按照申报要求完成所有药学、药理毒理和临床研究,并做好接受核查检验准备的药品,可提出上市许可申请;对于经评估无需或不能开展临床试验,符合豁免临床试验条件的仿制药,可直接提出上市许可申请;对于部分符合条件的非处方药,可直接提出上市许可申请。

三是建立了药品上市后变更管理新模式。基于风险管理的理念,针对药品上市后微小、中等和重大变更的不同情形实施年度报告、省局备案和提交补充申请的分类管理模式。

四是建立了审评沟通与救济机制。申请人在临床前、临床试验中和申请生产前等关键阶段,可以就重大问题与药品审评部门进行沟通交流。如对审评结论有异议,可以通过行政和法律救济渠道解决。

五是优化了药物临床试验管理。将临床试验机构的审批式管理改为备案式管理,明确了临床试验申请的默示许可制,申请生物等效性试验实施备案制,体现了“放管服”的精神和落实主体责任的要求。

六是建立了原辅包关联审评审批制度。在减少审评事项、提高审评效率的同时,进一步明确了药品制剂申请人的主体责任和审计要求,以及原料、辅料和包装材料供应商的相应责任。

近年来,得益于国家鼓励创新的政策利好,中国国产创新药企逐渐从追赶者变成了国际创新药市场的重要参与者。以2020年获批上市的创新药为例,其中有10款为中国企业自主开发的一类创新药。

薛云丽认为,这些年药品研发的投入持续增大。药品重大专项不仅有中央财政的支持,还带动了社会资本的投入。新药研发的特点是周期长、投入多、风险大,但回报高,只有不断投入才能有源源不断地产出。

值得一提的是,医药全球一体化发展也为中国药企提供了的良好机遇。2018年,中国国家药监局正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)管理委员会的成员。这对中国整个药品行业来说无疑是一次全面的提升,将进一步提振中国制药走出国门、参与国际市场竞争的信心,也将极大激发全行业投入新药研发的热情。

薛云丽表示,随着中国创新生态环境和条件的改善,越来越多的海外创新药人才回国创业发展,国内的新药研究人才也在快速成长,为医药企业转型升级和产品更新换代带来强大的技术支撑。

借鉴国际经验改善自身不足

随着大众对创新药的需求日渐增长,未来将有更多的国外新药进入中国市场。与此同时,中国国产创新药企也不仅仅满足于国内市场需求,而是积极开拓国际市场。中国创新药企如何能在与外来强有力对手的竞争中不落下风?

王芸认为,从中国的新药研发企业来说,以下几点尤其需要加强:

一是加强药物临床研究能力建设。具体来说,就是要提高临床试验方案设计水平和安全性、有效性评价能力;加强GCP(药物临床试验质量管理规范)实施全过程管理,保证数据准确可靠,强化风险控制计划落实,提升风险管控(发现、分析、处置、交流四个阶段)能力;建立完善有效的伦理协作审查和中心审查制度,发挥伦理前置或平行审查的实质作用;加强药品上市后临床研究和监管;加强受试者权益保护法规和制度建设,完善临床试验保险和药害补偿机制。

此外,临床医生和药师应当加强与新药研发机构的合作和交流,尤其是中国的临床医生和药师应当更多参与国际多中心临床试验,分享中国病患者的试验数据和贡献中国智慧。最后,大力培养和建设高水平的临床研究医生、药师和护士人才队伍,规范合同研究组织(CRO)的管理,完善诚信体系建设,构建高水平、国际化的CRO集群。

二是要加强新药研发顶层规划设计,强化技术指导和政策引导。以研发企业和机构密集的高新技术开发区或生物医药园区为依托,建立政产学研用金一体化协调机制,完善药物研发各种技术平台建设,加强信息共享,提高研发生产率,降低研发成本,防止曾经发生过的“沙星大战”“抗生素大战”等低水平重复现象,避免“替尼大战”“抗体药大战”等一窝蜂式的研究。

三是要在以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局下,面向国际国内两个市场,针对心脑血管、呼吸系统、糖尿病、癌症等重大疾病,同时兼顾儿童药、老年药和罕见病药等领域开展创新药、改良型新药以及仿制药的研发,同步推进国际注册,积极开发国际市场,抓住中国医药高质量发展新机遇。

王芸同时还表示,对照欧美部分发达国家,中国创新药品审评审批体系建设有以下几点需要继续完善:

一是要继续坚持改革开放方针,深度参与全球药品监管双边和多边合作机制,积极参加国际规范和标准的研究制定,开展药品审评审批专项合作交流,稳步推进ICH技术指南的实施和转化,促进监管信赖和互认。

二是要大力推进药品监管科学研究,持续深化与高等院校、国家、地方以及民间研究机构的合作与协同,加快研究成果的转化和新工具、新方法和新标准在创新药品审评审批工作中的应用。

三是要推动建立高效顺畅的审评审批管理流程和决策路径,建立有效的沟通交流机制、及时的诉求反馈机制、公平的争议解决机制、定期的意见征集机制以及权威的效能评估机制。制定实施《药品审评质量管理规范》(GRP),保证工作质量,提高审评效率。

四是要加强监管团队的精细化设置和专业化能力建设,保障同行业沟通渠道的畅通,为企业提供及时指导,更好地征求各方建议,提升社会共治的水平。加快建立全国统一权威的药品审评和药品检查信息平台,实现信息共享互动和工作协调联动;继续完善中国药品审评审批法规、规范、标准和技术指导原则体系的建设,切实加强药品全生命周期监管体系和治理能力的建设。

2020年,新冠肺炎疫情席卷全球。疫情不仅对国内创新药行业造成了一定冲击,同时,对现有药品审评审批制度也提出了新的挑战,使得创新药研发和管理的重要性更加彰显。

张象麟认为,通过抗击疫情,我们从中得到了许多有益的启示:

一是做好新药研发的规划,建立统一协调的合作机制。尤其要加强基础研究,注重技术储备,特别是要防止出现“卡脖子”的技术瓶颈,确保药品供应链的安全、稳定和可靠。

二是要科学设计试验方案,合理分配临床资源,有序开展临床试验,交流分享研究成果,有效管控安全风险,及时转化上市产品。

三是药品审评要遵循“依法规、按程序、照标准”和“公平公正、公开透明”的原则,按照“统一指挥、早期介入、随到随审、科学评价”的要求,坚持安全底线,加强风险管控,平衡好风险和效益的关系。

四是要加强药品上市后再评价和药物警戒工作。对于附条件批准上市的药品,切实开展安全性和有效性的研究,如不符合要求,及时撤销上市许可。

来源：苏州日报、苏州工信，中华健康网频道

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