背 景

组织细胞增生症是一组罕见的增生性疾病，其共同特征是骨髓中存在CD34+祖细胞。它们可分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、非朗格汉斯细胞组织细胞增生症或恶性组织细胞疾病。混合性组织细胞增生症是一组新兴的综合征，其定义为朗格汉斯细胞组织细胞增生症与另一种不同类型的组织细胞疾病重叠。尽管罕见，但其可能占系统性组织细胞增生症患者的五分之一。LCH是美国最常见的组织细胞增生症，每年有数百例患者。而罗道病（RDD）是一种非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，更为罕见，截至2020年全球仅报告 1000 例。LCH与RDD的共存相当罕见，本文报告一例此类混合性组织细胞增生症，为现有稀少的文献提供补充。

TIPS｜罗道病（RDD）

Rosai-Dorfman-Destombes病（RDD，罗道病，也译作罗塞-多夫曼病）是一种罕见的组织细胞疾病，由Destombes于 1965 年描述，后来由Rosai和Dorfman于 1969 年描述为“窦性组织细胞增多症伴大块淋巴结肿大”，之前被 1987 年组织细胞学会工作组归类为非朗格汉斯细胞（LC）组织细胞增多症。最新的 2023 年第 5 版WHO淋巴造血肿瘤分类中，是把RDD放到组织细胞/巨噬细胞肿瘤章节内，首次作为一个真正的肿瘤性病变去讲解。

▲摘自《2022年第5版WHO淋巴瘤分类更新内容解析》

 

目前RDD病的病因仍不明确，主要有以下几个假说：①可能与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒、布鲁氏菌和人类疱疹病毒-6（HHV-6）感染有关；②可能与免疫调节因素有关，可能是由交叉反应性感染或细胞因子介导的单核细胞迁移引起的，可导致组织细胞反应和积聚；③可能与lgG4之间存在相关的联系；④可能与SLC29A3基因失效的突变有关。

▲摘自《2019年罕见病诊疗指南》

病 例

患者男，58 岁，有 6 年尿崩症病史和 3 个月全垂体功能减退病史，因视力模糊、头痛、头晕和出汗就诊。脑部MRI显示颅内病变，患者入院进一步检查。因患者存在 2 年的瘙痒性腹股沟皮疹，外用抗真菌药物治疗无效，请皮肤科会诊（图1）。患者既往病史显著，包括2型糖尿病、高血压，以及相对较新诊断的尿崩症和全垂体功能减退。其实验室检查异常相对轻微。

▲图1 腹股沟皱褶处有对称、边界清晰的红斑、糜烂斑块，周围有鳞屑

对这些腹股沟皱褶进行穿刺活检，低倍镜下可见表皮增生，真皮浅层有密集浸润。图2所示细胞CD1a和langerin阳性，符合朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。进一步影像学检查包括头颅CT和脑部MRI，均显示额叶、鞍上池和右下叶内侧有3个颅内肿块。对其中一个脑病变进行活检，显示组织细胞、浆细胞和淋巴细胞混合浸润。

▲图2 40倍镜下显示细胞具有肾形核和粉红色细胞质

图3中，组织细胞胞质内可见淋巴细胞，称为巨核细胞穿入现象（emperipolesis）。最终诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症合并罗道病（RDD），一种混合性组织细胞增生症。基因检测显示皮肤和脑活检均存在BRAF V600E突变阳性后，血液科给予患者达拉非尼（一种BRAF抑制剂）治疗。经过数月治疗后，患者皮肤病变几乎消退，颅内病变缩小，整体认知功能改善。患者继续在其他专科随访，并接受多学科治疗。

▲图3 s100染色的脑活检镜下结果

讨 论

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是最常见的组织细胞疾病，由丝裂原活化蛋白激酶通路突变驱动。典型发病年龄为 1-3 岁，不过在罕见情况下也可在晚年发病。LCH的临床表现多样，可从无症状到轻度症状，或从单器官疾病到严重的进行性多系统疾病。典型皮肤表现为头皮和皮肤皱褶处的红色至褐色丘疹和斑块。当出现系统性受累时，LCH通常累及骨骼、肝脏、肺和垂体。本例患者既有皮肤表现，也有垂体受累，具体表现为尿崩症和全垂体功能减退。

除LCH诊断外，本例患者还并发非朗格汉斯细胞组织细胞增生症——罗道病（RDD）。在罗道病（RDD）的系统性型中（如本例患者存在脑部受累），仅 10% 的病例有皮肤表现。当存在皮肤表现时，典型表现包括红色至褐色丘疹、结节或斑块，最常见于眼睑或颧部。罗道病（RDD）的典型非皮肤表现为明显淋巴结肿大，而 40% 的患者可出现结外受累，累及软组织、骨骼、眼部、唾液腺、上呼吸道或中枢神经系统。本例患者表现为颅内病变，无并发淋巴结肿大，这是一种较罕见的表现。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和罗道病（RDD）可通过组织学和免疫组织化学进行鉴别。LCH典型表现为S100、CD1a、朗格汉斯细胞特异性凝集素（Langerin，CD207）和CD68染色阳性。另一方面，罗道病（RDD）表现为S100、CD68和CD163染色阳性，而CD1a和朗格汉斯细胞特异性凝集素染色阴性。LCH中的肾形细胞核和RDD中的巨核细胞穿入运动（emperipolesis）有助于这些疾病实体的诊断（图4）。

▲图4 进一步染色显示，CD68和CD163呈阳性，而Langerin和CD1a呈阴性。这些结果与RDD相符

混合性组织细胞增生症（如本例患者并存的朗格汉斯细胞组织细胞增生症[LCH]和罗道病[RDD]）较为罕见。混合性组织细胞增生症定义为朗格汉斯细胞组织细胞增生症与另一种类型组织细胞增生症的重叠，在最近一篇纳入 105 例病例的综述文章中被提及。研究指出，混合性组织细胞增生症患者更可能存在BRAF V600E突变，正如本例患者所见。在这类病例中，基因检测对指导靶向治疗非常有帮助。BRAF抑制剂（如达拉非尼或维莫非尼）已被用作治疗药物。由于总体病例稀少，关于BRAF抑制剂治疗混合性组织细胞增生症的疗效数据有限。BRAF抑制剂在组织细胞增生症患者中显示出不同疗效，从快速临床缓解到仅出现轻微临床改善不等。本例患者在过去几个月中对达拉非尼有稳定应答，临床和影像学均有改善。但同样重要的是需注意，BRAF V600E突变与复发风险增加相关。

鉴于组织细胞增生症临床表现多样，诊断可能具有挑战性。对于皮肤科医生而言，在诊断腹股沟皮疹时，尤其是当皮疹非典型或对传统治疗无应答时，应谨慎地将该疾病纳入鉴别诊断。此外，存在尿崩症等系统性表现时，应进一步降低怀疑组织细胞增生症的阈值，从而避免诊断延误。

总之，同时存在朗格汉斯细胞组织细胞增生症和非皮肤性非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的混合性组织细胞增生症患者并不常见。诊断线索通常为系统性表现；然而，在这些疑难病例中，皮肤活检可能具有诊断价值。此外，对于存在多种组织细胞增生症的患者，进行基因检测以评估是否存在BRAF V600E突变非常重要，以确保患者接受适当的靶向治疗。

组织细胞肿瘤79基因检测面向朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤、组织细胞肿瘤患者，检测指南推荐的BRAF、MAP2K1、KRAS、NRAS、NTRK1/2/3、ALK、RET等靶向治疗相关基因，以及化疗基因多态性，用于辅助临床精准用药。

参考文献：

DeLong A, Othman D. Mixed histiocytosis of Langerhans cell with Rosai-Dorfman disease. JAAD Case Rep. 2025 Mar 8;59:141-143. doi: 10.1016/j.jdcr.2025.02.013. PMID: 40330500; PMCID: PMC12051502.

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