编者按：HR+/HER2-乳腺癌占全部乳腺癌的70%^[1]，尽管这类患者在接受手术、放疗和化疗等治疗后，病情得到一定控制，仍面临复发风险困境：如术后短期（<5年）^[2][3]及长期（5-20年）复发风险持续存在并逐渐积累^[4]。其中，耐药性问题仍是临床治疗中的主要挑战，深入探索耐药机制并开发新型生物标志物以指导治疗决策成为迫切需求^[5]。

本期「专家组稿」由海军军医大学第一附属医院上海长海医院李恒宇教授担任执行主编，与邵长华医生共同分享《HR+乳腺癌治疗最新进展》，为医者和患者提供更多参考。

近年来，全球与中国数据共同描绘“OFS升阶-耐药精准阻断-ADC后续”的全程优化治疗路径：早期OFS或CDK4/6抑制剂联合促进治愈窗；晚期一线ctDNA实时捕捉ESR1突变进展；辅助伴PIK3CAm快速进展的高负荷人群的三联精准组合；CDK4/6i经治后的新型精准内分泌联合ET，以及内分泌不适用的ADC药物跨突变谱后线解救，这些新药新方案的不断涌现进一步促进了患者远期生存获益。

一、早期升阶——SOFT-TEXT十五年随访再证OFS价值，CDK4/6抑制剂对“中高危”人群的升阶

SOFT&TEXT研究超过十五年随访^[6]的结果公布。SOFT研究15年随访提示加入OFS可持续降低乳腺癌复发风险：依西美坦+OFS组（E+OFS、78.6%）>他莫昔芬+OFS组（T+OFS，75.7%）>他莫昔芬组（72.1%），<35岁的高风险亚组总生存期获益较大。

SOFT&TEXT联合分析则显示：相比他莫昔芬+OFS，依西美坦+OFS可以降低25%远处复发风险，但总体OS获益不明显（HR=0.89，0.74-1.06），其中年轻（<40岁）和肿瘤分级为G3等通常预后较差的患者，依西美坦+OFS治疗的预后改善更明显。这些发现强调了针对高危人群芳香化酶抑制剂+OFS升级治疗的重要性，为临床实践提供重要的参考依据。

2024版OFS共识已将OFS适用人群扩展至所有需要辅助化疗的绝经前HR+患者。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑再延长2-5年GnRHa治疗^[7]。这一指导意见的发布，旨在优化绝经前HR+患者的治疗方案减少复发风险并提高生存率。在临床实践中，需充分评估患者的个体情况，以制定更为精确的治疗计划。

NATALEE研究把瑞波西利+NSAI获益边界从“绝对高危”扩展至“中高危”：瑞波西利强化治疗的N0和N1-3患者的4年无浸润性疾病生存（iDFS）率绝对获益均为5%左右^[8]。2025年ASCO更新数据^[9]提示，疾病侵袭性更强的年轻绝经前患者中获益优势更明显（亚组IDFS获益：绝经前HR 0.63VS绝经后HR 0.81），且这些患者因AE停用瑞波西利的可能性最低。同时，这项研究也提示了在HR+早期中高危人群中，OFS联合CDK4/6i进一步升阶治疗的可行性。

DAWIA-A研究^[10]则给出本土化的2年达尔西利方案，在淋巴结≥4枚或1-3枚伴高危因素患者中，iDFS绝对获益4.5%，≥3级血液学毒性 84%，药物中断率超过70%而停药率仅2.6%，提示间歇强效药物治疗方案的获益潜能。

参考DAWNA-A研究的“短程-强效”模式与NATALEE的“长程-低剂量”模式，为中国不同背景患者提供了“双路径”选择，依据疗效-耐受谱进行个体化决策。同时，达尔西利是否可以同瑞博西利一样应用至三年，并期待取得疗效增益和平衡耐受性值得进一步探索。

二、晚期耐药——ctDNA“早截击早干预”与精准诊疗接力

2025ASCO大会报告的SERENA-6研究^[11]首次提供了“分子耐药先行”的治疗证据：对于AI+CDK4/6i>6个月、ctDNA检出ESR1突变但影像未进展的患者，提前换用口服SERD-Camizestrant+原CDK4/6i，PFS由9.2个月延长至16.0个月（HR 0.44，P<0.0001），PFS2存在获益趋势（HR 0.52，95%CI 0.33-0.81；P=0.0038）。提示依据ESR1m进展换用新型口服SERD-Camizestrant治疗的获益可显著延续至后续治疗，并可维持治疗结局。此外，Camizestrant的安全性优越，永久停药率极低（实验组仅1%停用研究药物），治疗可长期持续，且生活质量恶化时间推迟至23个月。

SERENA-6研究证实了“ctDNA监测指导一早期干预”的价值，而中国参与的全球Ⅲ期SERENA-4研究（NCT04711252）则无需ctDNA监测，将进一步阐明Camizestrant联合CDK4/6抑制剂（vs标准治疗AI+CDK4/6抑制剂）在治疗HR+/HER2-ADC一线患者的作用，助力Camizestrant在晚期一线治疗中占据重要地位。

CDK4/6抑制剂+ET失败后应用化疗和传统内分泌治疗疗效均不佳^[12]。挖掘耐药机制及促进精准诊疗已成为当下临床治疗的方向和趋势。目前多种机制可导致内分泌联合CDK4/6抑制剂耐药，包括CDK2/4/6自身扩增、PI3K/AKT/mTOR信号旁路激活、ESR1突变、FGFR1、EMT上调等^[13]。

• 对于ESR1突变，PROTAC（蛋自降解靶向嵌合体）是一种新型的ER靶向治疗策略，通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统直接降解ER。VERITAC-2研究^[14]进一步为HR+晚期伴有ESR1突变、CDK4/6经治人群提供口服方案：Vepdegestrant，较氟维司群显著延长PFS（5.0vs2.1个月，HR 0.57，P<0.001），且耐受良好，成为不愿或无法接受注射治疗患者的新选择。

• 对于PI3K/AKT通路激活或PTEN缺失的患者。Inavo-120研究中PI3Ka抑制剂伊那利塞靶向通路中的PIK3CA突变，最终OS分析^[15]将Imavglisik+哌柏西利+氟维司群的生存优势锁定在34个月（vs27个月，HR0.67）。CAPltello-291研究^[16]则证实AKT抑制剂capivaserik联合氟维司群可覆盖任意PIK3CA/AKT/PTEN通路基因变异人群，获益显著优于单药氟维司群，中位PFS7.3个月vs3.1个月，降低50%疾病进展或死亡风险。亚组分析提示其不受CDK4/6抑制剂经治与否或治疗时间的影响，经治疗亚组HR达到0.49。

• 2025年中国队列数据全文发表^[17]，提示安全性及耐受性与全球队列基本一致，为中国后CDK4/6i精准治疗选择提供了更多参考。目前，PIK3CA/AKT/PTEN检测已被国内外权威指南列为HR+/HER2-晚期乳腺癌的“推荐项目”，指导首次确诊晚期及CDK4/6抑制剂进展后的精准治疗决策。随着NGS检测加可及，临床治疗路径将进步优化和革新，形成“晚期再检测（NGS+IHC）-ESR1（阴性/阳性）-SERD（1L）一PIK3CA/AKT/PTEN通路改变-PAM通路抑制剂+ET（2L）→ADC（后线）”的精准接力闭环。

三、内分泌不适用后的ADC治疗—DB-06 T-DXd去化疗前移，TROP2-ADC或序贯

HR+/HER2-low或ultralow患者，对于：

1)CDK4/6i联合内分泌快速进展（≤6个月）。

2)已接受≥2线内分泌治疗失败时，传统路径考虑转向化疗，但疗效有限。

DESTINY-Breast06研究^[18]首次把ADC用药时机前移至“未化疗阶段”，866例转移期未接受晚期化疗、大多经历2线晚期内分泌治疗失败的患者中，T-DXd较TPC中位PFS为13.2vs81个月（HR0.62、P<0.0001），ORR达56.5%；HER2-ultralow亚组获益一致（13.2vs8.3个月，HR 0.78）)，提示约85%Luminal型患者可在化疗前接受T-DXd治疗取得获益突破，中位PFS2获益同样显著（20.3个月vs14.7个月，HR=0.64，P<0.0001）。2025ESMO及ASCO最新报告数据显示^[19][20]，无论对照组为何种化疗药物、基线PI3K/AKT、ESR1或BRCA1/2突变状态，T-DXd均稳定获益，为HR+晚期高度内分泌耐药患者“去化疗”及广泛人群提供统一治疗策略。

对于已接受≥1线化疗后进展的HR+/HER2-晚期患者，TROPION-Breast01^[21]入组732例既往化疗/内分泌失败患者，DATO-DXd较TPC中位PFS显著改善（6.9个月vs4.9个月，HR 0.63，P<0.0001），≥3级毒性21%，为化疗一半。TROPION-Breast01中国队列^[22]ORR 44.9%，中位PFS8.6个月，疗效及耐受性似乎优于全球水平，为中国HR+晚期HER2-/HER2 IHC0患者提供治疗证据参考。

总结与展望

2025年的HR+乳腺癌治疗呈现“升级强化-ADC降阶豁免一全程精准分层”的螺旋上升轨迹：早期OFS/CDK4/6i强化锁定治愈，晚期生物标志物驱动的精准治疗成为新范式。

展望未来，复旦团队已发表HR+乳腺癌SNIF四分型（经典管腔型、免疫原型、增殖型、RTK驱动型)^[23]且正在FASCINATE-N早期平台进行验证^[24]，有望指导早期到晚期的“分型-耐药”动态治疗策略。HR+乳腺癌虽传统被视为“冷肿瘤”，但Keynote-756与CheckMate-7FL两项研究已提示新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可改善PCR率。研究者们正在开发脂质代谢-铁死亡指数（LMF）等多因素模型，进一步筛选免疫获益人群^[25]。此外，ctDNA动态监测，开发新型ADC/ADC联合策略、确定ADC最佳治疗顺序仍待深入探索^[26]。HR+乳腺癌正向“最小有效剂量+最大生活质量”的全程精准治疗不断前进。

参考文献：

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