原发性硬化性胆管炎是一种慢性炎症性进行性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内和肝外胆管的炎症与纤维化，最终可导致肝硬化和胆管恶性肿瘤。该疾病与炎症性肠病具有高度临床关联，且患者常伴有自身抗体和遗传风险因素，尤其是人类白细胞抗原的强烈关联，这些都提示免疫系统在其发病机制中扮演关键角色。然而，尽管免疫系统在疾病发生和进展中具有核心地位，目前针对原发性硬化性胆管炎的免疫调节治疗却效果有限，这一矛盾凸显了对其免疫生物学机制深入理解的迫切性。肝脏作为一个富含先天免疫细胞的器官，其独特的免疫微环境包括库普弗细胞、自然杀伤细胞以及多种非常规T细胞，近年来随着单细胞技术和空间生物学的发展，我们对肝脏免疫细胞的组织特异性及其在疾病中的作用有了更深入的认识。

在研究方法上，本综述综合了从临床样本到实验模型的多种技术手段，以揭示原发性硬化性胆管炎的免疫学特征。单细胞RNA测序和空间转录组学是其中的核心技术，它们能够以高分辨率识别肝脏中不同免疫细胞的转录组特征及其在组织中的空间分布。例如，通过对晚期原发性硬化性胆管炎患者肝组织的单细胞分析，研究者得以描绘出疾病状态下免疫细胞的组成变化及其功能状态。此外，空间转录组学技术进一步揭示了免疫细胞在肝小叶和胆管周围区域的特异性定位，尤其是在纤维化区域与非纤维化区域之间的差异分布。动物模型，如Mdr2基因敲除小鼠，被广泛用于模拟原发性硬化性胆管炎的胆道炎症和纤维化过程，通过体内实验验证特定免疫细胞亚群的功能。胆汁刷取样本的分析、流式细胞术、免疫组织化学以及细胞因子检测等传统方法也被用于补充单细胞数据的发现。近年来，胆管类器官模型的建立为研究胆管细胞与免疫细胞之间的相互作用提供了新型体外平台，使得研究人员能够在可控条件下模拟疾病中的细胞串扰机制。此外，肠道微生物组分析、胆汁成分检测以及多组学数据整合进一步拓展了对肠道-肝脏轴在疾病中作用的理解。

结果揭示了多种免疫细胞在原发性硬化性胆管炎发病机制中的关键作用。中性粒细胞作为最丰富的血液免疫细胞，在患者胆管中显著积聚，并通过形成中性粒细胞胞外诱捕网以及分泌白细胞介素8和CCL24等趋化因子，促进胆道炎症和纤维化。在Mdr2敲除小鼠模型中，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶或阻断CCL24信号通路能够显著减轻胆道损伤和肝纤维化，提示靶向中性粒细胞趋化与活化可能具有治疗潜力。单核吞噬细胞系统，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，在疾病状态下表现出显著的异质性与功能变化。空间转录组学分析显示，纤维化区域富含炎性巨噬细胞和单核样细胞，这些细胞高表达炎症相关基因如IL1B、CCL4以及纤维化相关分子如LGALS3和SPP13。在动物模型中，阻断CCR2/CCL2轴可减轻胆道损伤，而Trem2阳性巨噬细胞和Arid3a等分子的表达与胆道炎症严重程度相关。树突状细胞在原发性硬化性胆管炎中的研究相对较少，但现有数据表明其亚群组成在疾病不同阶段可能发生动态变化。

图： PSC免疫生物学概述

肥大细胞在原发性硬化性胆管炎肝组织中的浸润已被多项研究证实，尤其是在胆管周围和门脉区。动物实验表明，抑制肥大细胞衍生的组胺或其受体信号，或使用乌索脱氧胆酸等药物干预，能够减轻胆道炎症和纤维化，提示其在疾病进展中的促进作用。固有淋巴样细胞，尤其是自然杀伤细胞，在原发性硬化性胆管炎患者外周血和肝组织中的表型和功能发生改变，例如CD57阳性终末分化自然杀伤细胞比例下降，且与血清胆红素和碱性磷酸酶水平相关。一项关于HLA-DP风险单倍型的研究进一步揭示了自然杀伤细胞通过NKp44受体介导的活化途径可能在疾病发生中发挥作用。非常规T细胞，包括黏膜相关恒定T细胞、自然杀伤T细胞和γδ T细胞，在肝脏中富集并在原发性硬化性胆管炎中发生功能紊乱。患者胆汁中含有能够激活黏膜相关恒定T细胞和自然杀伤T细胞的抗原，且这些细胞在疾病状态下表现出活化表型但功能受损，例如黏膜相关恒定T细胞的干扰素γ和肿瘤坏死因子反应能力下降。γδ T细胞在患者和小鼠模型中均显示白细胞介素17产生能力增强，可能参与疾病中Th17轴的失调。

常规T细胞在原发性硬化性胆管炎中的核心地位得到多项遗传学和功能学证据支持。全基因组关联研究鉴定了多个与T细胞功能相关的风险基因位点，如HLA、IL2RA、BACH2等，表观基因组学分析进一步揭示这些风险变异富集于T细胞特异性增强子区域。胆管刷取样本和肝组织分析显示，患者胆管中富含组织驻留记忆T细胞，这些细胞具有产生白细胞介素17的能力，且其数量与疾病严重程度正相关。单细胞RNA测序数据还发现，晚期原发性硬化性胆管炎肝组织中存在表观遗传学上预编程向Th17分化的初始样CD4 T细胞。此外，调节性T细胞在患者中数量和功能均下降，可能与IL2RA风险变异导致的FoxP3表达不稳定有关，从而加剧了炎症反应。B细胞在原发性硬化性胆管炎中的作用也逐渐受到关注，研究发现晚期患者肝组织中B细胞特征增强，且纤维化区域B细胞富集。肝内B细胞表现出克隆选择和高频体细胞超突变，提示抗原驱动的活化过程。在Mdr2敲除小鼠中，B细胞缺失可显著减轻纤维化和自身抗体产生，支持其在疾病进展中的致病作用。

胆管细胞和肝细胞作为非免疫细胞，在原发性硬化性胆管炎中通过抗原呈递、细胞因子分泌和直接与免疫细胞相互作用，主动参与免疫反应的调控。胆管细胞可表达MHC II类分子和CD1d、MR1等非经典抗原呈递分子，从而激活非常规T细胞。单细胞和空间技术进一步鉴定出在疾病中富集的CK7阳性HNF4A阳性胆管样肝细胞，这些细胞高表达肿瘤坏死因子和干扰素γ信号通路分子，可能通过转分化过程推动炎症进展。胆管类器官与免疫细胞共培养实验揭示，胆管细胞通过调控CD100表达促进Th17细胞分化，而免疫细胞衍生的颗粒酶B和TRAIL等分子则直接诱导胆管细胞凋亡，形成双向炎症放大环路。肠道-肝脏轴在原发性硬化性胆管炎发病机制中具有重要地位，肠道菌群失调、肠屏障功能受损以及胆汁酸代谢紊乱共同促进肝脏炎症。研究发现患者肠道中存在特定细菌如肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和鸡肠球菌，这些细菌可易位至肠系膜淋巴结并驱动肝内Th17反应。此外，肠道和肝脏中的T细胞和B细胞显示克隆重叠，提示共同抗原暴露或细胞迁移可能在疾病发生中起作用。

尽管针对原发性硬化性胆管炎的免疫疗法在历史上多数未能显示显著疗效，但当前研究正基于上述分子机制探索新的治疗靶点。乌索脱氧胆酸虽能改善生化指标，但无明确生存获益。抗肿瘤坏死因子药物、vedolizumab等IBD治疗药物在原发性硬化性胆管炎中效果有限，而针对CCL24的单抗CM-101已进入临床试验阶段。此外，JAK抑制剂、B细胞清除疗法、调节性T细胞输注等新型策略也在初步研究中显示出潜力。未来治疗开发需充分考虑疾病异质性、治疗时间窗口以及生物标志物的选择，以实现精准医疗。

总体而言，本综述通过整合多维度研究数据，系统阐述了原发性硬化性胆管炎的免疫生物学特征，强调了时空因素在疾病异质性的核心地位。当前大多数免疫学知识来源于诊断后至终末期肝病的有限时间窗口，且对不同临床亚型、胆道解剖位置以及肠道免疫微环境的理解仍不全面。未来研究需进一步结合前瞻性队列、多组织样本分析以及先进的空间组学技术，以揭示疾病发生的早期事件和动态进程，为免疫靶向治疗提供理论基础。

原始出处：

Cornillet M, Geanon D, Bergquist A, Björkström NK. Immunobiology of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2025;82:911–926.

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