摘要

背景与目的

吸烟对术后预后有负面影响，但患者住院期间急性戒烟可能会增加术后疼痛、降低痛阈、扰乱疼痛管理，并因尼古丁的突然戒断而引发痛觉过敏。推荐使用尼古丁替代疗法以尽量减少这些并发症。假设高剂量（21 mg/24 h）经皮尼古丁贴片会减少术后疼痛和阿片类药物需求。

方法

拟定 100名接受单节段脊柱融合术的戒烟吸烟者被随机分为安慰剂组（n = 50）和尼古丁治疗组（n = 50）。安慰剂和经皮尼古丁贴片在术前24小时开始使用，直至术后48小时。主要结局指标是术后疼痛评分和阿片类药物（吗啡）消耗量，以及血清尼古丁水平。评估了每日烟草使用量与疼痛和阿片类药物需求之间的关系，以及血清尼古丁水平与吗啡消耗量之间的关系。

结果

尼古丁组在术后6小时、12小时和24小时的静息和活动时术后疼痛评分均低于安慰剂组（P < 0.05P<0.05）。尼古丁组的术后吗啡消耗量低于安慰剂组（分别为 9.92 ± 4.0 mg vs. 15.9 ± 5.0 mg；P = 0.0002P=0.0002）。每日吸烟数量与静息时术后疼痛评分呈正相关（r = 0.4553r=0.4553; P = 0.0001P=0.0001），与活动时疼痛评分也呈正相关；而血清尼古丁浓度与术后吗啡消耗量呈负相关（r = -0.3664r=−0.3664; P = 0.0089P=0.0089）。

结论

经皮尼古丁贴片（21 mg/24 h）可降低接受脊柱融合术的戒烟烟草吸烟者的术后疼痛和阿片类药物需求。

关键词

戒烟烟草吸烟者，尼古丁替代疗法，阿片类药物，围术期疼痛，脊柱融合

引言

脊柱手术是一项复杂的手术，且日益普遍。仅在美国，每年就有超过40万例脊柱融合术。吸烟对脊柱健康和手术结局有显著的负面影响。尼古丁是香烟中的一种生物活性化合物，通过损害椎间盘纤维环和髓核中的细胞，加速椎间盘退变，尤其是在已受损的椎间盘中。一项对25,000名患者的研究发现，与不吸烟者相比，吸烟者经历的脊柱疼痛更严重且更持久，这突显了吸烟与疼痛加剧之间的相关性。这种疼痛敏感性的增加，加上吸烟对脊柱血液循环和营养供应的有害影响，导致退变加速、手术风险增加、住院时间延长以及假关节发生率增高。吸烟者的术后疼痛可能很严重，并可能持续至少3个月。为优化手术结局，建议术前至少戒烟4周，并在恢复期内持续戒烟。对于入院手术当天仍在吸烟的患者，发生并发症的可能性更大。这些患者通常在住院期间被禁止吸烟，导致尼古丁急性戒断，从而可能增加术后疼痛、降低痛阈、扰乱疼痛管理，并引发术后痛觉过敏。术后疼痛控制不佳与并发症相关，可能影响功能和生活质量，并可能发展为持续性或慢性疼痛。吗啡是一种常用的阿片类药物，广泛用于术后疼痛管理。然而，阿片类药物伴有多种副作用，包括呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、瘙痒、头晕和镇静，尤其是在频繁使用时。为尽量减少这些并发症，尼古丁替代疗法已被探索作为疼痛缓解和阿片类药物减量的潜在替代方案。

尼古丁是香烟烟雾中发现的一种强效兴奋剂，具有镇痛特性。人体研究和急性疼痛模型一致证明了尼古丁的抗伤害性作用，这与配体门控离子通道上的烟碱乙酰胆碱受体的激活有关。位于去甲肾上腺素能神经末梢的（α2β2）烟碱乙酰胆碱受体的激活可能通过刺激脊髓去甲肾上腺素的释放而产生镇痛作用。此外，使用急性疼痛模型的研究报告了由于烟碱胆碱能受体激活而产生的抗伤害性作用。尼古丁激活中枢神经系统中烟碱乙酰胆碱受体的α2亚基，导致具有镇痛作用的神经递质释放。此外，脊髓胆碱能系统可能与吗啡的镇痛作用相互作用。吗啡激活下行抑制性中枢神经系统通路，导致脊髓内源性乙酰胆碱释放增加，从而通过激活M5毒蕈碱受体和烟碱受体产生镇痛作用。尽管这表明尼古丁在大型手术后疼痛管理中具有潜力，但调查尼古丁围术期抗伤害性作用的临床试验有限。

先前的研究在麻醉诱导前对吸烟者使用了释放5至15 mg/24小时的经皮尼古丁贴片。研究经皮尼古丁贴片对疼痛的影响及其与吗啡消耗量的相关性，可以从临床和药理学角度评估此类干预措施如何影响围术期疼痛管理。然而，这些先前的研究结果不一致，发现经皮尼古丁贴片对疼痛评分和阿片类药物需求既有积极作用，也有无作用。本研究旨在评估通过经皮尼古丁贴片进行的尼古丁替代疗法对术前戒烟24小时的吸烟者，在接受全身麻醉下脊柱融合术时，围术期疼痛管理和阿片类药物（吗啡）需求的影响。拟定假设：在术前1天开始使用直至术后48小时的高剂量经皮尼古丁贴片（具体为释放21 mg/24小时）将显著降低术后疼痛和阿片类药物消耗量。

随机化与盲法

100名符合纳入标准的患者使用计算机生成的区组随机化方法，按1:1的比例随机分配接受安慰剂（n = 50）或尼古丁治疗（n = 50），使用不透明的密封信封在贴片给药时（术前24小时）打开。麻醉医师根据计算机生成的分配将参与者分配到干预措施。

尼古丁组的患者接受市售的经皮尼古丁贴片（Nicotex, Nicotine 21 mg Transdermal Patch, Cipla Health Ltd.），而安慰剂组患者接受内部制备的、质地和大小与市售经皮尼古丁贴片相同的无尼古丁贴片。尼古丁贴片在24小时内估计释放21毫克尼古丁，相当于每天吸食至少15支香烟的吸烟者的尼古丁摄入量。所有贴片在术前24小时应用于患者的右臂，并每24小时更换一次，直至术后48小时。指导患者在贴片使用期间严格遵守不吸烟政策。研究统计学生成了随机分配序列并招募了参与者。临床团队在术前应用尼古丁和安慰剂贴片，并在术后更换，保持一致性并遵守研究方案。患者、麻醉医师、外科医生和数据收集者对分组分配设盲。

麻醉管理

所有患者均接受常规的麻醉前评估，未使用术前用药。手术室内建立标准ASA监测，包括脉搏血氧饱和度、无创血压、3导联心电图和二氧化碳浓度图。在麻醉诱导前记录基线心率、平均动脉压、氧饱和度和呼气末二氧化碳分压，之后在整个手术过程中持续监测，并在预设时间点记录。采用标准诱导技术，包括静脉注射芬太尼（2 µg/kg）、异丙酚（1.5 mg/kg）和阿曲库铵（0.6 mg/kg）。使用1%至2%异氟烷在100%氧气中进行3分钟面罩通气后，放置气管导管。随后，局部浸润注射10毫升0.125%布比卡因。使用0.8 MAC异氟烷在50%氧气和空气混合物中维持麻醉，并按需给予25%插管剂量的阿曲库铵。如果心率或血压超过基线值的20%，则推注吗啡（0.06 mg/kg）。液体需求根据Holiday-Segar公式计算，失血按1:1.5比例用晶体液或1:1比例用胶体液补充。

所有患者在缝合切口前20分钟静脉注射昂丹司琼0.1 mg/kg。皮肤缝合后，将患者转为仰卧位。给予新斯的明（50 µg/kg）和格隆溴铵（10 µg/kg），在确认自主呼吸充分后拔除气管导管。意识恢复后，患者被转移到麻醉监护室，通过面罩给予吸氧。到达麻醉后监护室后30分钟内实施患者自控镇痛，按患者需求输送静脉吗啡。患者自控镇痛泵通过将2安瓿吗啡（每安瓿15 mg/ml）用28毫升生理盐水稀释制备。设定锁定间隔为10分钟，最大允许剂量限制为3 mg/小时。在此期间未提供额外的抢救性吗啡剂量。

数据收集与尼古丁测定

记录人口统计学和患者特征，包括年龄、性别、体重指数、ASA身体状况评分、合并症（高血压、糖尿病、甲状腺疾病和结核病）以及吸烟状况（每日吸烟支数）。在以下时间点记录生理变量（心率、血压、氧饱和度、呼气末二氧化碳分压）：诱导前、诱导后即刻、诱导后5、10、15、30和60分钟、皮肤缝合时、拔管后、入住麻醉后监护室时以及到达麻醉后监护室后15和30分钟。在以下时间点评估术后静息和活动时疼痛：术前、到达麻醉后监护室时、以及术后6、12和24小时。使用标准的11点数字评分量表评估疼痛，其中0代表无痛，10代表可以想象的最严重疼痛。指导患者如何准确使用数字评分量表进行自我报告，并由医务人员监督疼痛评估，以保持一致性和可靠性。在左臂（贴片对侧）采集血样测量血清尼古丁浓度，以尽量减少贴片导致错误读数的风险。在术前和术后24小时将血样（3毫升）采集到普通试管中。样品以3000 rpm离心4分钟以分离血清，然后在尼古丁测定前储存于-20°C。使用高灵敏度和特异性的人可替宁ELISA试剂盒（BT LAB, Catalog Number: E2043Hu）和Tecan Spark Multimode Microplate ELISA阅读器进行尼古丁测定。该测定提供可替宁（尼古丁的代谢物）的精确定量测量，从而得出收集样品中的尼古丁水平信息。通过绘制已知尼古丁浓度与450 nm吸光度值的关系图建立标准曲线。这允许通过关联光密度读数来确定两组的血清尼古丁浓度。

结局指标

本研究的主要结局指标是术后数字评分量表评分、术后24小时内吗啡消耗量（mg）以及术前和术后24小时尼古丁浓度。术后吗啡消耗量计算为术后最初24小时内通过患者自控镇痛泵患者自行给予的吗啡总剂量。次要结局指标包括贴片相关反应（定义为贴片部位出现的任何皮肤刺激、皮疹或过敏反应）、低氧血症（氧饱和度 < 90%）、呼吸抑制（呼吸频率 < 8次/分钟或临床观察见潮气量显著减少）和意识状态改变。还记录了心血管事件，包括心悸、胸痛、气短、低血压（收缩压 < 90 mmHg 或较基线下降 >20%）和高血压（收缩压持续 >160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）。此外，还评估了尿潴留和术后恶心呕吐。

统计分析

安慰剂组患者平均消耗 16.6 ± 4.5 mg 吗啡，预期尼古丁替代疗法可使总吗啡消耗量减少30%。基于效应量0.81（Cohen d）、α错误0.05和80%的检验效能（β错误0.2），确定检测此效应所需的样本量为50名患者。

数据以均数和标准差或数字（百分比）表示。使用非配对t检验比较两组间的基线特征、性别、吸烟状况、尼古丁浓度和吗啡消耗量。Fisher精确检验用于分类数据，包括ASA身体状况分级、合并症和术后危险因素。使用线性回归分析和Pearson相关系数评估术前每日烟草使用量与术后疼痛评分/阿片类药物需求之间的关系，以及术后吗啡消耗量与血清尼古丁浓度之间的关系。

P < 0.05P<0.05 用于确定统计学显著性。所有分析均使用 Graph Pad Prism 8.0.1 进行。

结果

100名患者纳入研究，每组随机分配50名；所有参与者的数据均可用于分析（图1）。安慰剂组和尼古丁治疗组参与者的年龄（分别为 45.4 ± 14.5 岁 vs. 46.8 ± 15.8 岁；P = 0.74P=0.74）、ASA身体状况评分、吸烟状况、体重指数和合并症均无差异（表1）。

总之，安慰剂组和尼古丁治疗组之间的基线心率、平均动脉压、氧饱和度和呼气末二氧化碳分压无差异。尽管在诱导后10分钟的呼气末二氧化碳分压和最低肺泡浓度，以及在诱导后60分钟的平均动脉压和最低肺泡浓度方面，安慰剂组和尼古丁组之间存在统计学显著差异，但这些差异很小且无临床相关性。在术中的所有其他时间点，两组之间测量的变量均无差异。最后，两组在手术结束时和在麻醉后监护室的心率、平均动脉压、氧饱和度和呼气末二氧化碳分压相似。

尼古丁组的术前静息数字评分量表评分低于安慰剂组（分别为 6.52 ± 2.6 vs. 7.72 ± 1.1；P = 0.004P=0.004），但术前活动时疼痛评分无差异（分别为 7.7 ± 2.3 vs. 8.32 ± 1.1；P = 0.09P=0.09）。在术后期间，尼古丁组在6小时（3.52 ± 1.8 vs. 4.46 ± 1.4；P = 0.006P=0.006）、12小时（3.44 ± 1.7 vs. 4.46 ± 1.4；P = 0.002P=0.002）和24小时（2.7 ± 1.4 vs. 3.52 ± 1.3；P = 0.003P=0.003）的静息疼痛评分均低于安慰剂组。同样，尼古丁组在术后6小时（4.32 ± 2.0 vs. 5.12 ± 1.8；P = 0.04P=0.04）、12小时（4.3 ± 1.9 vs. 5.12 ± 1.8；P = 0.03P=0.03）和24小时（3.16 ± 1.5 vs. 3.96 ± 1.5；P = 0.01P=0.01）的活动时疼痛评分也低于安慰剂组。疼痛评分总结在表2和图2A、B中。

安慰剂组和尼古丁治疗组之间的术前血清尼古丁水平无差异（分别为 12.5 ± 40 vs. 13.6 ± 7.6 pg/ml；P = 0.38P=0.38）。正如预期，接受经皮尼古丁贴片治疗的患者尼古丁水平升高，导致尼古丁组的术后尼古丁水平显著高于安慰剂组（分别为 16.9 ± 7.06 vs. 11.9 ± 6.8 pg/ml；P = 0.0003P=0.0003）（表3和图2C）。因此，尼古丁组的术后吗啡消耗量低于安慰剂组（分别为 9.92 ± 4.0 mg vs. 15.9 ± 5.0 mg；P = 0.0002P=0.0002）（表3和图2D）。

血清尼古丁浓度与术后吗啡消耗量呈负相关（r = -0.3664r=−0.3664; P = 0.0089P=0.0089）（图2E），而每日吸烟支数与术后静息时疼痛评分（r = 0.4553r=0.4553; P = 0.0001P=0.0001）和活动时疼痛评分（r = 0.5002r=0.5002; P = 0.0001P=0.0001）均呈正相关（图2F）。最后，每日吸烟支数与术后吗啡消耗量呈负相关（r = -0.3778r=−0.3778; P = 0.0068P=0.0068）（图2G）。

所有参与者均未出现贴片反应或其他并发症（表3）。

讨论

尼古丁替代疗法已在临床实践中用于管理术后疼痛，但报告的疗效不一。这可能与剂量、给药途径和应用持续时间的差异有关。研究发现术前应用21毫克经皮尼古丁贴片，并每24小时更换一次，直至术后48小时。让贴片在术前有足够时间发挥其作用，并在术后持续其效果，结果发现这与术后疼痛和吗啡消耗量的减少相关，且无不良影响。我们的研究结果与Carstens等人和Block等在动物疼痛模型中报告尼古丁抗伤害性作用的研究一致。此外，在一项小型临床研究中，Pauli等人描述了尼古丁与疼痛耐受性增加之间的剂量依赖关系。

有证据支持尼古丁的疼痛调节特性，文献表明尼古丁使用与术后疼痛管理期间吗啡消耗量减少之间存在联系。然而，先前使用尼古丁替代疗法的研究在疼痛缓解和阿片类药物消耗方面报告了不一致的结果。Habib等人报告，在90例接受耻骨后前列腺切除术的患者中，术前30至60分钟在耳后应用7 mg/24 h经皮尼古丁贴片可减少阿片类药物使用，但未发现疼痛评分或术后恶心呕吐有所改善。相反，Hong等人发现，在普通外科患者中，术前立即应用5至15 mg/16小时经皮尼古丁贴片可降低疼痛评分，但并未显著减少阿片类药物需求，而Olson等人报告，在接受盆腔或腹部手术的吸烟者中应用5至15 mg/24小时经皮尼古丁贴片后，疼痛或阿片类药物使用均无改善。在一项针对接受妇科手术的非吸烟女性的研究中，Jankowski等人报告，鼻内给予尼古丁（3 mg）具有阿片类药物节约效应，但与术后恶心呕吐发生率较高相关。最后，Seyedsadeghi等人发现，在100名接受腹腔镜胆囊切除术的非吸烟患者中，17.5毫克尼古丁贴片对术后疼痛、恶心或呕吐无显著影响。

尼古丁的有效性可能与其给药途径和剂量有关。Cheng等人证明，与安慰剂相比，单次短剂量鼻内尼古丁（3 mg）对80例接受异氟烷或异丙酚麻醉下开腹子宫手术女性的疼痛水平或吗啡消耗量没有影响。与这些发现相反，我们的研究发现，21 mg/24 h经皮尼古丁贴片与术后疼痛和吗啡需求减少相关。尽管不同途径或剂量之间的直接比较具有挑战性，但值得注意的是，Cheng等人研究中与鼻内途径相关的快速吸收并未转化为有效的疼痛缓解，这突显了持续尼古丁释放对于有效疼痛管理的重要性。在我们的研究中，经皮尼古丁贴片对尼古丁的吸收通过尼古丁组术后血清尼古丁水平高于安慰剂组得到证实，这与尼古丁组术后疼痛评分和阿片类药物需求较低相关。

应用持续时间是任何疗法有效性的关键因素。在一项系统回顾和荟萃分析中，De Silva等人报告，证据水平较低，经皮尼古丁贴片的镇痛潜力因应用持续时间而异。类似地，在一项针对97例接受腹部子宫切除术女性的研究中，Turan等人表明，即使通过经皮贴片应用高剂量尼古丁（21 mg）（麻醉诱导前1小时开始并持续至术后2天）也未能有效管理术后疼痛或减少阿片类药物需求。相比之下，我们的研究发现，术前24小时开始应用经皮尼古丁贴片并持续至术后48小时，允许了足够的尼古丁吸收时间以实现最佳效果，并与术后疼痛评分和阿片类药物需求的减少相关。

在一项调查吸烟是否可能加剧疼痛或导致较差疼痛结局的研究中，Goesling等人发现，在497名就诊于多学科疼痛诊所的患者中，当前吸烟者比既往吸烟者和非吸烟者经历更高的疼痛水平。类似地，我们的研究发现每日吸烟支数与术后疼痛评分呈正相关。此外，每日吸烟支数与术后吗啡消耗量呈负相关，这突显了尼古丁在疼痛调节和术后疼痛管理中的作用。由于术前24小时禁止吸烟，那些持续吸烟直至入院的患者在入院后尼古丁水平下降，使得术后疼痛管理更具挑战性，从而增加了对吗啡的需求。在我们的研究中，经皮尼古丁贴片预防了这种尼古丁浓度的急性下降，并且与对照组相比，术后吗啡需求更低，而对照组的术后尼古丁浓度较低。简而言之，我们的研究表明，经皮尼古丁替代疗法可以通过促进有效的疼痛管理并确保安全性来改善吸烟者的患者护理，最终带来更好的临床结局。

本研究有几个局限性。首先，自我报告的吸烟习惯可能引入偏倚，因为参与者可能少报或多报其烟草使用量。其次，该研究集中于接受单节段脊柱融合术的患者，限制了其向其他手术人群的普适性。第三，本研究中药尼古丁替代疗法的持续时间短（72小时）和评估期短（术后48小时）可能无法反映长期使用尼古丁替代疗法对术后疼痛和阿片类药物消耗的影响。未来的研究应解决这些局限性并验证我们研究的结果，以确立围术期尼古丁替代疗法的临床相关性。

本研究表明，经皮尼古丁替代疗法可以促进在接受全身麻醉下单节段脊柱融合术的戒烟吸烟者进行有效的疼痛管理。与安慰剂相比，术前24小时开始使用并持续至术后48小时的高剂量经皮尼古丁贴片（21 mg/24 h）与更高的术后血清尼古丁浓度以及更低的术后疼痛评分和阿片类药物需求相关。每日吸烟支数与术后疼痛评分呈正相关。需要未来的研究来证实本研究的发现，并确立围术期尼古丁替代疗法的临床相关性。

骨麻征途 点评

本研究是一项非常有意思的内容，为行单节段脊柱融合术的广大烟民患者术后疼痛管理提出不同的研究意见和结果。根据本研究内容我们了解到使用尼古丁替代疗法对于减少阿片类药物的使用有不同的声音，并分析与给药开始时间、持续时间、给药量、给药途径等等都有相关性。此项研究的新颖独特之处在于其采用高剂量（21毫克/24小时）透皮尼古丁（TDN）贴片，并在术前24小时开始应用并持续至术后48小时，这与以往研究中剂量较低或应用时间不同的方法形成了对比，结果显示是成功地减少了术后疼痛和吗啡消耗，确实也值得我们认真思考相关问题。

然而，该研究也存在一些不足和缺陷：1.现有证据不足：尽管尼古丁在术后疼痛管理中具有潜力，但目前关于围手术期尼古丁镇痛作用的临床试验有限。2.既往研究结果不一致：之前的很多研究中，透皮尼古丁贴片（5至15毫克/24小时）在疼痛评分和阿片类药物需求方面显示出不一致的结果，既有积极效果也有无效情况，这表明尼古丁替代疗法（NRT）在临床实践中的疗效存在变数影响因素很多。3.比较不同给药途径和剂量的挑战：例如鼻内给药的快速吸收并未转化为有效的疼痛缓解，这突出了持续尼古丁释放对于有效疼痛管理的重要性 。4.证据水平较低：单通过系统评价和荟萃分析，对于透皮尼古丁贴片的镇痛潜力研究单薄，证据水平较低。但该研究提出问题的新颖性和大量尼古丁患者对临床工作影响还是值得我们以后去深思和研究。

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