乳腺癌不仅是女性最常见的恶性肿瘤之一，更因“癌-郁共病”成为临床最棘手的身心同病范例。流行病学显示，32%的乳腺癌患者合并重度抑郁，远高于普通人群的6.4%；抑郁不仅降低生活质量，还削弱化疗耐受、促进肿瘤进展，形成“情绪-免疫-肿瘤”三角恶性循环。传统抗抑郁药起效慢、副作用大，且与化疗药物相互作用，临床急需安全、多靶点、可长期干预的新策略。

中医“肝主疏泄”理论认为乳癌与“肝气郁结”密切相关，柴胡疏肝散（CSS）作为明代《景岳全书》经典疏肝方剂，临床用于乳癌术后抑郁已有报道，但其现代科学内涵与作用靶点一直未被系统阐明。

哈尔滨商业大学药学院在《Phytomedicine》发表的最新研究，首次以“乳腺癌相关抑郁（BCRD）”同步模型为切入点，整合行为学、转录组、分子生物学与多组学技术，揭示CSS通过“IL-17/NF-κB-小胶质细胞极化”轴同时改善抑郁样行为与抑制肿瘤生长，为中医“疏肝解郁”提供了免疫细胞学注脚，也为临床癌郁共病开出一条“多组分-多靶标-系统调节”的新路径。

图1 论文首图

 

CSS对乳腺癌相关抑郁症小鼠模型的影响

研究采用BALB/c雌性小鼠，于腋部接种4T1乳癌细胞第7天起皮下注射皮质酮模拟抑郁状态，连续21天建立BCRD模型。动物被随机分为空白组、模型组、CSS低中高剂量组（3、6、12 g生药/kg）及阳性对照组（氟西汀10 mg/kg+环磷酰胺10 mg/kg）。CSS灌胃每日一次，观察终点涵盖行为、生化、影像、组织及分子多维度指标。行为学结果显示，模型组小鼠糖水偏爱率下降48%，悬尾不动时间延长1.8倍，敞箱穿格与直立次数减少50%以上，社交回避距离增加2.3倍，符合抑郁核心症状。CSS中、高剂量可显著逆转上述变化，高剂量组糖水偏爱率恢复至正常85%，悬尾不动时间缩短38%，穿格次数提升1.6倍，社交距离缩短42%，疗效与阳性药相当且呈剂量依赖。神经生化层面，模型组海马5-HT、DA含量分别下降45%与40%，血清皮质酮（CORT）与促肾上腺皮质激素（ACTH）升高2.1倍；CSS高剂量使5-HT、DA回升至正常90%，下调CORT/ACTH约40%，提示其快速调节单胺递质与HPA轴过度激活。

H&E染色显示，模型组海马CA1、CA3及DG区神经元排列稀疏、胞体固缩，CSS治疗后核仁清晰、排列紧密，证实其对神经形态的保护作用。值得注意的是，CSS在改善情绪的同时并未像氟西汀那样刺激肿瘤，反而呈现“双杀”效应：活体成像显示模型组肿瘤光子通量高达1.8×10^6 p/s/cm²，CSS高剂量降至0.7×10^6，抑瘤率45.3%；瘤重与体积分别下降52%与48%，Ki67阳性指数降低60%，病理可见瘤细胞密度下降、核分裂像减少。上述结果首次在体内证实CSS对BCRD“情绪-肿瘤”同步干预的可行性，也提示其可能作用于比单一神经递质更上游的共享信号。

图2 CSS对乳腺癌相关抑郁症小鼠模型的影响

 

转录组分析

为破解“一味中药为何同时抗癌又抗郁”，作者对脑与肿瘤组织分别进行RNA-seq。脑组织比较获得模型vs空白2009个差异基因（DEGs），CSS治疗后逆转其中2333个DEGs；肿瘤组织筛选出1182个DEGs。GO/KEGG富集显示，脑内逆转基因集中于“免疫应答-细胞趋化-细胞因子生成”，肿瘤内则富集“脂质代谢-细胞周期-IL-17信号”。Venn交集发现52个共享DEGs，KEGG最显著通路为IL-17信号（P=1.2×10^-7），提示其可能是癌-抑郁共病的“分子开关”。进一步解析发现，CSS下调脑内IL-17A、IL-23及转录因子RORC mRNA 60%以上，同时上调紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin，表明其可阻断外周IL-17破坏血脑屏障（BBB）的病理环节；在肿瘤侧，CSS抑制IL-17诱导的促血管生成与STAT3增殖轴，减少中性粒细胞趋化因子CXCL2/3表达，从而切断“IL-17-炎性微环境-肿瘤生长”链条。转录组数据亦显示，CSS显著逆转小胶质细胞M1标志（CD86、iNOS）并提升M2标志（CD206、Arg-1），提示其跨越中枢与外周，通过“免疫-脑轴”重塑神经炎症格局。

图3 转录组分析

 

CSS在乳腺癌相关抑郁症小鼠模型中机制的验证

基于测序线索，团队系统验证IL-17/NF-κB轴在CSS效应中的必要性。ELISA与qPCR一致显示，模型组血清及海马IL-6、IL-1β升高3–4倍，IL-10、TGF-β仅轻度增加，呈现典型“促炎-抑炎”失衡；CSS剂量依赖性下调IL-6、IL-1β 50%以上，上调IL-10、TGF-β约2倍。免疫荧光与WB进一步证实，CSS提升海马CD206/CD86比值1.9倍，逆转M1极化。IL-17/NF-κB级联检测表明，模型组脑与肿瘤内IL-17、TRAF6、IKKβ及磷酸化P65、IκBα均显著高表达；CSS干预后上述蛋白下降40–70%，核转位减少，等同于IL-17中和抗体或NF-κB抑制剂IMD-0354的效果。体外BV2小胶质细胞实验复制了体内发现：LPS刺激使细胞呈M1型并伴随IL-17自分泌升高，CSS 25 μg/mL即可显著下调p-P65/P65比值，提升CD206/CD86；当外源加入IL-17重组蛋白时，CSS的M2诱导作用被部分抵消，而IL-17拮抗剂或IMD-0354与CSS合用未见叠加效应，表明CSS主要靶点位于IL-17受体下游、NF-κB上游。上述实验链从“相关”到“因果”逐级锁定：CSS通过抑制IL-17/NF-κB信号，驱动小胶质细胞由神经毒性M1向神经保护M2转化，从而减轻神经炎症、修复BBB，最终缓解抑郁；同时该轴在肿瘤侧亦被抑制，产生“情绪-肿瘤”双获益。

图4 CSS在乳腺癌相关抑郁症小鼠模型中机制的验证

 

CSS治疗乳腺癌相关抑郁症的活性成分

中药复方的临床推广离不开“哪些成分在起效”。作者采用UPLC-Q-TOF/MS正负离子模式共鉴定CSS 191个化学成分，其中黄酮与三萜皂苷占70%以上。结合文献吸收与活性报道，筛选出18个可入血、具抗炎或抗肿瘤潜力的组分，包括柴胡皂苷A/C/D、白芍芍药苷、陈皮川陈皮素、甘草甘草酸等。分子对接显示，柴胡皂苷A、C、D与IL-17A结合能分别为-9.4、-9.1、-8.7 kcal/mol，远优于阳性对照的-7.0 kcal/mol阈值，且可与IL-17活性口袋形成氢键与疏水网络；对NF-κB P50亦有良好亲和力。体内外功能验证中，纯柴胡皂苷A 20 mg/kg即可重现CSS 60%的抗抑郁与抑瘤效果，提示其是主要效应物质。网络药理学进一步映射，黄酮类组分主要通过抑制AP-1、STAT3协同增强皂苷核心效应，而单萜苷类则调节BDNF-TrkB通路参与神经修复，体现复方“主辅佐使”的配伍科学。

图5 CSS治疗乳腺癌相关抑郁症的活性成分

小结

纵观全文，该研究以“癌-郁共病”这一临床难题为突破口，从中医“疏肝解郁”经典名方出发，借助现代免疫-神经-肿瘤交叉学科手段，首次阐明CSS通过“IL-17/NF-κB-小胶质细胞极化”轴同步改善抑郁与抑制肿瘤的科学机制，并锁定柴胡皂苷A/C/D等可成药组分，为中药复方现代化提供了“机制-成分-剂量”三维证据。

参考文献：Qu Z, Li H, Qiang F, Liu K, Wu S, Li J, Zou X. Regulation of inflammation by Chaihu-Shugan-San: Targeting the IL-17/ NF-κB pathway to combat breast cancer-related depression. Phytomedicine. 2025 Jul 25;143:156836. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156836. Epub 2025 May 10. PMID: 40382939.

Tags： 医学圈炸锅！中医“疏肝”不是玄学！多组学证实：柴胡疏肝散修复血脑屏障，海马5-HT拉回90%，癌郁共病迎来“中国方案”！