摘要

胆管是维系胆汁代谢稳态、人体排泄的重要通道，其结构与功能完整对健康至关重要。临床实践中，药物毒性、自身免疫疾病、胆道梗阻、先天性胆汁酸转运蛋白基因突变、肿瘤与卟啉等浸润、胆道感染或缺血缺氧等引发的胆管损伤频发且危害深重：轻度损伤致胆管炎胆汁淤积，引发黄疸、瘙痒等症状；如不能及时得到有效治疗，持续进展则诱发胆管细胞坏死、纤维化、胆管消失综合征、肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭，需肝移植治疗，既显著升高死亡率，也加重医疗负担。针对毛细胆管胆管损伤，在一定程度与时期机体会启动以胆管上皮细胞活化、增殖、分化为核心的胆管反应，伴随炎症浸润与基质重塑，形成 “损伤 - 修复” 平衡。其临床意义具有双重性：生理性反应可通过细胞再生代偿修复损伤，是机体自我保护机制；若损伤持续或调控失衡，病理性反应会导致细胞异常增殖、分化，推动胆管纤维化、狭窄乃至胆管癌，成为肝胆疾病进展的关键因素。如原发性胆汁性胆管炎（PBC）、胆汁淤积性药物性肝损害中，异常胆管反应既是诊断依据，也是判断病情、预后及知道临床治疗方案选择的重要指标。当前，胆管反应调控机制尚未完全阐明，临床缺乏评估损伤、预测进展的特异性标志物，难以制定靶向干预策略。因此，深入解析其分子机制，筛选验证潜在标志物，不仅为肝胆疾病病理研究提供理论支撑，更能为胆管损伤早期诊断、病情监测与靶向治疗开辟新路径，对降低疾病死亡率、改善预后意义深远。

不同毛细胆管损伤疾病中胆管反应的临床意义

1 自身免疫性肝病

以原发性胆汁性胆管炎（PBC）、IgG4相关胆管炎、全身多系统自身免疫性疾病（干燥综合征、SLE等）合并胆管炎等疾病为代表。PBC 患者肝组织中，汇管区及纤维间隔周围可见大量CK19+细胞，已有研究发现，胆管反应活跃程度与纤维化进展、疾病严重程度显著相关，推测其可能通过激活肝星状细胞参与纤维化形成，成为疾病恶化标志；IgG4 相关胆管炎患者所诱发的胆管反应常伴随胆管壁的 IgG4⁺浆细胞浸润，CK19、CK7 等标志物表达中度上调，且反应强度与胆管壁炎症程度、IgG4 沉积量相关，可用于辅助评估治疗效果及预后转归；而干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）等全身多系统自身免疫性疾病合并胆管炎时，胆管反应相对温和，CK19⁺细胞主要分布于汇管区，这一特征可作为判断此类疾病是否累及肝脏的依据之一。需要注意的是，原发性硬化性胆管炎（PSC）与上述疾病有所不同，其病变主要集中于中大胆管，以胆管壁纤维化、管腔狭窄为特征，期早中期对毛细胆管影响很小，临床以GGT与ALP升高为主，胆红素与胆汁酸基本正常，当进展至晚期引起梗阻性黄疸，才会出现高胆红素血症。

2 药物性肝损伤

药物导致胆汁淤积型肝损害在临床较为常见，传统中医药、抗生素、抗肿瘤药物、心血管疾病、生物制剂等，可通过直接毒性作用破坏胆管上皮细胞膜，或通过免疫介导机制引发胆管炎症，最终诱发胆汁淤积与胆管反应。临床研究显示，患者肝组织中 CK7、CK19 等胆管细胞标志物表达上调，且胆管反应程度与药物暴露时长、肝损伤严重程度呈正相关；当停用致病药物并及时给予熊去氧胆酸、甚至激素等有效治疗后，胆管反应会随胆汁淤积缓解而逐渐减弱，因此可作为评估药物损伤程度、治疗方案选择及治疗效果检测的重要指标。

3 胆道梗阻

各种原因导致的胆道梗阻可引起毒性胆汁酸蓄积于毛细胆管，进而损伤胆管上皮细胞。先天性胆道闭锁（BA）是婴幼儿最严重的梗阻性疾病，其肝切片中可鉴定出大量CK7+细胞，且 CK7 + 细胞数量与肝内胆汁淤积程度、肝纤维化进展速度呈正相关，对判断 BA 患儿是否需早期手术干预及预后评估具有重要参考价值。后天性梗阻中，胆石症（胆囊结石、胆管结石）引发的结石嵌顿、胆管癌或胰腺癌导致的胆管压迫，会因胆汁排出受阻导致胆管内压力升高，进而损伤胆管上皮细胞，激活胆管反应；临床中应首先、尽快解除胆道梗阻，通过检测胆管反应相关标志物（如 CK19、EpCAM），可辅助判断梗阻性胆汁淤积的病情进展，为内科保守治疗、激素治疗及手术干预时机选择提供依据。

4 遗传代谢性疾病

由基因突变导致胆汁转运蛋白功能异常引发，如进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）、良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC）。PFIC 患者因 ATP8B1、ABCB11 等基因突变，导致胆汁酸转运障碍，高浓度胆汁酸持续损伤胆管上皮，可诱发不同程度额胆管反应，肝组织中可见弥漫性 CK19+细胞浸润，且胆管反应程度与疾病发作频率、肝纤维化进展正相关，可作为评估疾病严重程度的指标。BRIC 患者胆管反应相对温和，多在疾病急性发作期出现短暂 CK7+细胞上调，缓解期恢复正常，其动态变化可反映疾病的活动状态。

此外，酒精及非酒精性肝病、病毒性肝炎等也可继发毛细胆管损害进而引发胆管反应。总的来说，胆管反应强弱具有双重意义：既反映肝脏修复能力，也提示胆道受损程度，过度反应可能推动疾病恶化。反应性胆管上皮细胞分泌的炎性介质还会加重肝损伤，因此准确鉴别其发生及强弱，对诊疗决策、预后评估及治疗方案选择具有重要指导意义。

胆管反应的分子调控机制

1 胆管反应的细胞来源

胆管反应扩张细胞主要源于三类：胆管上皮细胞、肝祖细胞及逆分化而来的肝细胞。正常时胆管细胞多处于静止期，损伤后会表达神经分泌样表型并重新进入细胞周期，形成反应性胆管上皮细胞，炎症介质浸润、肌成纤维细胞激活等会进一步促进其增殖，Georgiev 等在胆汁淤积小鼠模型中也观察到大小胆管上皮细胞的代偿性增殖。

肝祖细胞（卵圆细胞）主要源于肝胆损伤时 Hering 管处活化增殖的细胞，作为双功能细胞，可分化为肝细胞或胆管上皮细胞，也被认为是二者转化的中间细胞，参与肝再生与胆管反应。此外，肝细胞可转化为胆管细胞：Michalopoulos 等将 DPPⅣ⁺大鼠肝细胞移植到 DPPⅣ⁻大鼠体内，经 BDL 诱导胆管损伤后，47.5% 再生胆管细胞呈 DPPⅣ⁺；Yovchev 等将 DPPⅣ⁺/GFP⁺肝细胞注入 BDL 小鼠，也观察到移植肝细胞表现出胆管细胞表型Font-Burgada 等在胆管损伤动物模型中发现，表达肝祖细胞与肝细胞表型的混合肝细胞增殖活性高，提示肝祖细胞可能是肝细胞向胆管细胞转化的中间细胞。目前尚无研究证实不同细胞来源的胆管反应存在差异。

2 核心信号通路调控

Hippo 信号通路：通过下游 YAP、TAZ 蛋白调控细胞增殖凋亡。通路开启时，二者被磷酸化降解；关闭时，去磷酸化入核激活靶基因。Planas-Paz 等发现 YAP 基因敲除小鼠经 DDC 饮食诱导后胆管反应更弱，Xu 等则观察到 TJP2 基因敲除小鼠中 DDC 饮食诱导的胆管反应更剧烈且 YAP 表达上调，表明 TJP2 参与 YAP 核质定位调控。

Notch 信号通路：由配体、受体、CSL-DNA 结合蛋白及下游靶基因构成，Notch1、Notch2 与胆管反应关联密切。BDL 处理小鼠中，Notch 抑制剂可降低肝祖细胞与胆管细胞标志物表达、阻断胆管细胞增殖；DDC 饮食小鼠中，Notch2 缺乏会导致肝祖细胞增殖但胆管结构减少。下游靶基因 RBP-JK 过度表达可促进肝祖细胞向胆管细胞分化，抑制其向肝细胞分化。

Wnt/β-catenin 信号通路：β-catenin 作为下游效应子，与 TCF/LEF 结合激活靶基因。Wang 等实验显示，β-catenin 过表达可增强反应性胆管细胞增殖活性、上调胆管细胞标志物，抑制则相反；但在 MDR2 基因敲除小鼠中，抑制 β-catenin 会加重胆管反应与肝损伤，提示其调控机制存在模型差异。

3 转录因子、表观遗传与炎症细胞协同作用

转录因子与表观遗传：P300（组蛋白乙酰转移酶）可与 lncRNA 及转录因子形成复合物，P300 基因敲除小鼠胆管反应更弱，该复合物能激活增殖和纤维化相关基因。NF-κB 作为关键核转录因子，胆管 NIK 可激活 NF-κB，胆管细胞特异性 NIK 缺失或用抑制剂可减弱 BDL、DDC 小鼠胆管反应及纤维化；其亚基 RELB 在反应性胆管细胞中核异位，敲除会减少胆管细胞增殖。GATA6（胆管细胞转录因子）与肝损伤反应相关，胆道闭锁患者中其表达随病理性胆管扩张增加、Kasai 术后降低，基因敲除小鼠胆管损伤后胆管反应更弱。

炎症细胞：巨噬细胞可表达 TWEAK，与 Fn14 结合激活 NF-κB 诱导胆管反应，Fn14 缺陷小鼠 DDC 饮食诱导的胆管反应更弱，同时巨噬细胞也是 Wnt 蛋白主要来源，可通过 Wnt/β-catenin 通路调控胆管反应。肥大细胞在胆汁淤积性疾病中可表达 FXR 且浸润肝脏，缺陷小鼠 BDL 诱导的胆管反应和肝纤维化低于野生型，加入 FXR 抑制剂会减弱胆管反应；其衍生的 TGF-β1 可调控胆管反应，还可通过结合大胆管细胞 H2 组胺受体引发胆管反应。

胆管损伤后增殖相关标志物

1 细胞标志物

目前，临床判断胆管反应的发生及程度仍以肝脏穿刺活检为 “金标准”，该技术通过获取肝组织样本，借助免疫组化、免疫荧光等分子病理手段，识别胆管细胞与肝祖细胞的特异性细胞表型，进而量化胆管反应水平。因该技术有一定创伤，在不必要情况下，一般不进行肝穿刺病理活检。血清学标记物的研究探索是提高该类疾病临床诊治水平的重要方式。

其中，性别决定区 Y 框蛋白 9（SOX9）是重要的转录因子，在胆管细胞分化及肝祖细胞活化中发挥关键调控作用，但其特异性有限，在成熟胆管细胞的细胞膜及细胞质中均有表达，同时在激活的肝祖细胞中也呈阳性，单独使用难以精准区分两类细胞，需与其他标志物联合检测；上皮细胞黏附分子（EpCAM）属于跨膜糖蛋白，是目前国际公认的肝祖细胞核心标志物，主要表达于肝祖细胞的细胞膜表面，可通过免疫组化清晰定位；但存在交叉表达现象，在部分受损的胆管上皮细胞中亦有低水平检出，因此需结合细胞形态学特征综合判断；细胞角蛋白 7/19（CK7/CK19）均为中间丝蛋白，是临床最常用的胆管细胞识别标志物：CK19在肝内大、小胆管上皮均表达，CK7 则在大、小胆管细胞及部分再生胆管细胞中均有分布，二者联合检测既可鉴别再生细胞的分布情况，也可明确大、小胆管的分布情况和形态，是判断胆管细胞增殖、胆管反应活跃程度的重要参考指标；叉头框蛋白 L1（Foxl1）属于叉头框转录因子家族，是近年来发现的潜在特异性标志物。Shin 等学者通过饮食诱导的小鼠肝损伤模型（高脂高糖饮食联合四氯化碳处理）研究发现，模型中 80% 以上的新生胆管细胞来源于 Foxl1-Cre 标记的肝祖细胞，提示 Foxl1 可特异性标记胆管反应中具有分化潜能的肝祖细胞，为追踪肝祖细胞向胆管细胞的分化过程提供了关键靶点；卵圆细胞 - 6（OV6）是肝祖细胞的经典表面标志物，在正常肝组织中仅少量表达于肝内胆管周围的“静息”肝祖细胞；而在药物诱导的肝损伤模型中，随着胆管反应的激活，OV6 阳性细胞数量显著增加，且集中分布于损伤区域周围，其表达水平与胆管反应的严重程度呈正相关；富含亮氨酸重复序列 G 蛋白偶联受体 5（LGR5）属于 G 蛋白偶联受体家族，是肠道干细胞的标志性标志物，近年研究证实其在肝祖细胞中亦有特异性表达。在 DDC 诱导的肝损伤模型中，LGR5 阳性肝祖细胞不仅数量增多，还可通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路促进自身增殖及向胆管细胞分化，因此 LGR5 不仅是肝祖细胞的特征性标志物，还可反映肝祖细胞的功能活性；细胞角蛋白 23（CK23）具有较高的组织特异性，在正常小鼠模型的肝组织中，CK23 仅表达于胆管上皮细胞的细胞质，肝细胞及其他间质细胞均呈阴性；更重要的是，在 DDC 诱导、胆管结扎诱导及免疫介导的三种不同小鼠胆管反应模型中，CK23 的表达水平均显著上调，且上调幅度与胆管反应的活跃程度一致，因此可作为评估胆管反应特异性的优质参考指标。

2 非侵入性生物标志物

非侵入性生物标志物是指无需获取组织样本，通过血液、体液检测或影像学检查即可量化的指标，可客观反映生理状态、病理进程及治疗响应，因其安全性高、可重复检测的优势，成为近年来胆管反应研究的热点方向。目前该类标志物主要分为血清学检测标志物与影像学检测标志物两类，但受限于研究阶段，尚无明确指标可直接精准预测胆管反应的发生及程度。

2.1血清学检测标志物

血清学标志物因检测便捷、成本较低，是临床转化潜力最高的非侵入性指标类型，当前研究已发现多个与胆管反应相关的血清指标，临床常用指标如γ- 谷氨酰转移酶（GGT）、 碱性磷酸酶（ALP）、胆汁酸及总胆红素也被指出与胆管反应相关。GGT主要分布于肝胆系统的胆管上皮细胞及肝细胞微粒体中，具有较高特异性，当胆管受损时，胆管细胞释放GGT入血，导致血清 ALP 水平升高Atkinson 等学者在 2023 年的研究中发现，血清GGT、TBA水平在胆管反应活跃的患者中存在不同程度升高；ALP主要由肝内胆管上皮细胞分泌，当胆管受损时，ALP 无法正常通过胆管排出，转而释放入血，导致血清 ALP 水平升高。有研究发现，在原发性胆汁淤积性胆管炎患者中，血清 ALP 水平与肝组织中胆管反应的活跃程度呈显著正相关，提示其可作为间接反映胆管反应的相关指标，但需排除骨骼相关疾病如溶骨性疾病、骨转移性肿瘤等，另外，生长发育快可存在生理性ALP升高现象。但胆管受损影响功能后，对胆汁酸与胆红素转运出现问题，此时血清胆汁酸与胆红素，但其排泄过程高度依赖胆道结构的完整性。理论上可通过血清胆红素水平变化反映一定程度的胆管反应程度，但目前缺乏相关临床研究证实。

细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）是胆管细胞经典组织学标志物细胞角蛋白 19（CK19）在血清中的可溶性片段，可通过电化学发光法检测。Hamesch 等学者在 2022 年发表的队列研究中发现，肝硬化患者血清 CYFRA21-1 水平显著高于健康人群，且该指标独立于 Child-Pugh 评分、MELD 评分等常规肝脏评估系统，可有效预测慢性肝病患者的短期及长期死亡率；尤其在严重酒精性肝病患者中，血清 CYFRA21-1 水平超过 2.5ng/mL 时，患者 6 个月内的肝功能衰竭发生率显著升高，提示其对胆管反应的评估及疾病预后的预测能力突出，有望成为新型胆管反应相关血清标志物。

总之，目前多数血清标志物仍缺乏与组织活检标志物的系统性关联研究，未来需通过大样本、多中心队列研究，建立血清指标与胆管反应程度的量化对应关系，推动非侵入性血清标志物的临床转化。

2.2影像学检测标志物

影像学检测可直观呈现肝内胆管系统的形态学变化，为胆管反应的评估提供可视化依据，但目前尚无标准化影像学方案可用于判断胆管反应及预测疾病预后，现有研究主要集中于探索特征性影像学表现：Kamimoto 等学者在 2021 年通过活体共聚焦显微镜结合三维重建技术，在小鼠肝损伤模型中清晰追踪到胆管反应的动态过程：从胆管细胞肿胀、管腔扩张，到肝祖细胞向胆管区域迁移、形成新生胆管结构，该技术可量化胆管分支密度、管腔直径等参数，为理解胆管反应的作用机制提供了直观证据；同时，在原发性胆管硬化患者的磁共振胆胰管成像（MRCP）检查中，有研究观察到胆管反应的特征性表现：肝内小胆管数量减少、局部胆管扩张伴管壁增厚，且这些表现与肝组织活检中的胆管反应程度呈正相关，但不同患者的影像学特征差异较大，难以形成统一的判断标准。这些发现提示，影像学技术在胆管反应评估中具有发展空间，未来可探索 “影像学特征+ 血清学指标” 的联合评估模式，通过建立量化评分系统，直观呈现胆管反应程度，进而优化疾病预后判断的准确性与便捷性。

总结与展望

胆管反应作为毛细胆管损伤疾病中反映胆管系统损伤与修复的核心病理过程，在疾病预后评估中具有不可替代的作用。其临床判断仍以肝脏穿刺活检为 “金标准”，但该技术属于有创操作，存在出血、感染等风险，且难以重复检测以动态评估胆管反应变化；而胆管反应相关标志物的研究为非侵入性评估提供了新方向。细胞标志物可提高活检诊断的精准性，血清学与影像学标志物则为动态监测、预后判断提供了便捷工具，二者结合有望构建 “精准诊断 + 动态监测” 的临床评估体系。本文虽系统总结了胆管反应调控机制及相关标志物的研究进展，但仍存在不足：一是部分标志物的临床价值尚未在人体研究中验证，二是缺乏标志物联合应用的标准化方案。因此，更深入的机制解析、更大样本的临床验证仍是未来研究的核心方向，为各类胆管疾病的精准诊治提供更坚实的科学支撑，最终改善患者预后。

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