01 病史：

女性，51岁，因“发现右乳结节5天”入院。

02 辅查：

乳腺彩超示：右乳2点钟可见1.8*1.2*1.1cm低回声结节，形态不规则，非水平增长，边缘不光整，内部回声欠均匀，结节内可见高回声晕，CDFI示结节边缘可见血流信号，弹性评分5分。双侧腋下未见明显肿大淋巴结回声。

诊断：右乳结节，4C类；

乳腺MRI平扫+增强：乳腺MRI血管成像（图1）:双侧乳腺呈c型，低背景强化，右乳内上象限见一长T1、混杂T2信号肿块，形态不规则，大小约21mm×12mm×14mm，边缘可见毛刺，增强后明显强化，周围可见增多、增粗血管影，时间-信号曲线呈Ⅱ型，弥散受限，ADC值约1.0×10-3mm2/s。双侧腋窝未见明显增大淋巴结。 

影像意见：右侧乳腺内上象限肿块（BI-RADS 4C）。

图1 乳腺MRI示右乳内上象限见一长T1、混杂T2信号肿块，形态不规则，边缘可见毛刺，增强后明显强化（左：横断面；右：矢状面）。

03 组织病理活检：

3.1大体肉眼观：

第一次常规穿刺右乳肿块:灰白穿刺组织3条，长10-16mm，直径1mm。

第二次术中冰冻（图2）：灰黄组织，85*55*25mm，局部见一灰白结节，18*15*8mm，切面灰白，实性质中，与周围分界欠清。

图2 大体观，局部见一灰白结节，切面灰白，实性质中，与周围分界欠清。

3.2镜下观：

第一次右乳肿块穿刺标本中(图3-图5)，低倍镜下穿刺组织中见肿瘤细胞排列成片状，巢状，索状、管状结构或单个细胞浸润间质，部分区域可见黏液样间质。

图3 第一次左乳肿块穿刺穿刺组织。

图4 乳腺穿刺组织局部见肿瘤细胞排列成片状，巢状或单个细胞浸润间质。

图5 乳腺穿刺组织见肿瘤部分区域可见粘液样间质。

第二次术中冰冻切片(图6-图8)及石蜡组织中(图9-图16)：

低倍镜下，乳腺小叶结构消失，见膨胀性、结节状、浸润性生长的实性团块，呈推挤性边界，部分区域可见肿瘤组织侵及周围脂肪组织。

中倍镜，肿瘤细胞排列成片状，巢状，索状、管状结构或单个细胞浸润间质，结节内均有不同程度的产生基质，基质成分黏液样，部分区域伴有透明软骨呈小结节状分布于黏液样背景中。结节周边可见浸润性癌成分直接过渡为黏液软骨样基质。肿瘤细胞于肿块周围较多，而中间软骨样基质区域逐渐减少。

高倍镜下，部分肿瘤细胞中到高度异型，中等大小，胞质丰富，呈嗜酸性或透亮，细胞核圆形、卵圆形，大小不一，染色质粗糙，核仁不明显，核分裂象易见；部分肿瘤细胞呈腺样，细胞质丰富红染，部分胞质内可见大小不等的空泡，空泡内可见红染小球，细胞核呈小至中等大小，形状不规则，染色深，部分可见小核仁，呈中核级改变。

图6 乳腺冰冻的冰对组织见肿瘤细胞分布在间质中。

图7冰对组织中，见肿瘤细胞呈索状及巢状。 

图8冰对组织中局部间质黏液样变。

图9低倍镜下，乳腺小叶结构消失，肿瘤呈结节状生长。

图10部分区域可见肿瘤组织向周围脂肪组织浸润性生长。

图11肿瘤细胞周围密集，而中间软骨样基质区域密度逐渐减少。

图12 中倍镜，肿瘤细胞排列成片状。

图13 肿瘤细胞排列成巢状，索状，周围见间质反应。

图14 结节内均有不同程度的产生黏液样的软骨样基质。

图15 伴有透明软骨呈小结节状分布于黏液软骨样背景中。

图16高倍镜下，细胞中到高度异型，细胞核圆形、卵圆形，大小不一，染色质粗糙，核仁不明显，核分裂象易见，胞质丰富。

3.3免疫组化(图17-图22)

图17 免疫组化示周围密集肿瘤细胞CK（+），中间软骨样分化区域散在阳性.

图18 免疫组化示大部分肿瘤细胞Vimentin（弥漫+）. 

图19 免疫组化示部分肿瘤细胞Vimentin（-）.

图20 免疫组化示肿瘤细胞CK5/6（+）.

图21 免疫组化示化生性癌E-cadherin（-），而浸润性导管癌E-cadherin（膜+）.

图22 免疫组化示化生性癌P120（不完整膜+/-），而浸润性导管癌P120（膜++）.

图23 免疫组化示肿瘤细胞Ki-67（50%，+）.

免疫组化示

化生性癌成分：圆形、梭形肿瘤细胞CK（部分+），Vimentin（+），CK5/6（+），E-cadherin（-），P120（不完整的膜+/浆+），S-100（部分+），IDH-1（部分+），SMA（部分+），ER（0），PR（0），HER2（0），Ki-67（50%，+）；

浸润性导管癌成分：周围散在巢团腺样肿瘤细胞CK（+++），Vimentin（-），E-cadherin（膜+），P120（膜+），CK5/6（+），SMA（-），S-100（-），IDH-1（-），ER（0），PR（0），HER2（0），Ki-67（50%，+）；

结合CK5/6、Calponin标记结果提示肿瘤实质内肌上皮细胞缺失。

04 病理诊断：

（右）乳腺浸润性癌+特殊类型的混合型癌（伴软骨样分化的化生性癌占70%，浸润性乳腺癌 非特殊类型 2级占30%）。

讨 论

01 背景：

乳腺化生性癌(metaplastic breast carcinoma,MBC)是一组定义为向鳞状上皮和/或间叶方向分化为特征的恶性肿瘤,在乳腺癌中占比不足1%.较非特殊型乳腺癌,其侵袭性更强,预后差。根据WHO(2019)乳腺肿瘤分类标准,MBC分为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、伴间叶分化的癌和混合性癌。ICD编码为8575/3。

乳腺产生基质的癌( matrix-producing carcinoma,MPC),又称乳腺分泌基质的化生性癌,是 MBC中更为少见的一种组织学亚型,由Wargotz和Norris学者于1989 年首先提出并命名,其形态学特征是由浸润性癌直接过度为黏液软骨样和/或骨样基质,而不存在介于其间的梭形细胞肉瘤样区或破骨细胞。2012版及新版(2019版)乳腺肿瘤 WHO 分类把MPC归人伴间叶分化的 MBC,新分类中对MPC只进行了简略的组织学描述,但没有对其临床病理特点单独展开阐述,国内外文献多为个案或小样本病例报道,且对其预后报道各不相同。

02 MPC的临床病理特征：

2.1临床特点

乳腺MPC发病年龄27~84岁,平均年龄50岁,临床表现为一侧乳腺迅速扩大、边界较清楚的无痛性肿块，乳房肿块与其他浸润性癌无区别。MPC的细胞起源尚不清楚，超微结构分析支持肿瘤细胞为上皮和肌上皮来源可能，电镜下可见桥粒样连接、肌动蛋白微丝和张力微丝。也有学者推测其可能起源于一种具有多种分化潜能的乳腺干细胞。

2.2影像学

CT扫描和磁共振成像表现为低密度肿块，具有周围环状结构增强的特点。

2.3病理学特征

肉眼观：

大体多为结节状肿块，界限较清，少部分周围有不规则浸润，肿瘤大小通常2～4 cm。最大达20 cm，切面灰白、灰红，质较硬，部分有胶样外观，可有钙化及骨化，中央可有囊性变或出血、坏死。

镜下观：

乳腺MPC镜下多呈单结节或多结节状，部分呈浸润性生长，组织学特征性表现为浸润性癌直接向软骨/软骨黏液样基质过渡．无介于中间的梭形细胞化生区。新分类中提出即使有灶状梭形细胞区也不能排除诊断MPC。

根据肿瘤细胞的分布方式,结节可分为周围型和弥漫型：

①周围型：结节周边肿瘤细胞丰富,瘤细胞呈巢团状、腺管样小梁状及条索状浸润性生长,由外向内肿瘤细胞逐渐减少,黏液软骨样基质逐渐增多,结节中央可伴出血、坏死、囊性变。

②弥漫型：结节内在黏液软骨样基质背景中肿瘤细胞分布较均匀,从外向内细胞密度无明显差别。

根据是否伴其他浸润性成分可分为单纯型和混合型：

①单纯型MPC是指肿瘤完全由化生性成分构成。

②混合型则是指肿瘤由癌和化生性成分共同构成,一般癌的成分大于10%组织学类型多为2/3级非特殊型浸润性癌(IBCNST),也可见浸润性小叶癌、黏液癌,或起源于微腺性腺病的浸润性癌等。

有一种以上成分组成的MPC,一般不推荐使用“混合性”MPC诊断名称,只需在报告中注明组织学类型及所占比例即可。这与含有不同组织学亚型的MBC使用“混合性MBC”不同。MPC由于肿瘤细胞形态多样及丰富的细胞外基质,细针穿刺涂片较难明确诊断,即使粗针穿刺标本也由于组织有限,鉴别诊断困难,通常作为描述提示性诊断,不建议直接诊断,需在手术标本中综合评估。单纯型MPC在术中冰冻时容易被误诊为黏液纤维瘤、多形性腺瘤等良性病变,因此需格外警惕,并对剩余组织充分取材,仔细寻找上皮性成分,避免漏诊。

免疫表型及特染：

乳腺MPC免疫表达通常呈基底样亚型，即ER、PR、HER2均为阴性，CK5/6和EGFR阳性表达，但也有少部分病例可表达ER或PR或HER2，也有病例不表达CK5/6和EGFR, S-100常阳性，肌上皮标记物阴性或少量阳性。大部分P53显示突变型。肿瘤细胞包括伴发的其他浸润性癌成分，表现为上皮和间叶标记物双向表达(CK+、Vimentin+)。有文献回顾归纳了900余例MBC免疫组化的表达情况．其中50例MPC免疫组化表达情况分别为：panCK 98%，Vimentin 98%，EMA 94%，p63 79%，S-100 9l%，EGFR 72%，ER 3%，PR 4%，HER2 2%。E-cadherin和P120阳性表达不一, 最近发现SOX10具有诊断价值，在大多数软骨样（产生基质的）特征的化生性癌中表达。

特殊染色：软骨黏液样基质AB-PAS特殊染色呈淡蓝色。

分子遗传学：

乳腺MBC有复杂的分子遗传学改变。包括基因突变、拷贝数变异等。MBC中最常见的突变基因是P53, 突变率为58.7％，但其突变频率低于其他三阴乳腺癌(约88％)。PIK3CA是MBC中第二常见的突变基因,突变率为32.8%,PIK3CA突变多见于梭形细胞癌和鳞状细胞癌,在MPC 发生率约为15%;除了PIK3CA突变,与该通路相关的其他基因包括PTEN、PIK3R1、NF1、HRA和KT1等在MBC中有少量突变.

03 鉴别诊断 ：

乳腺MPC主要应与以下肿瘤相鉴别：

（1）其它类型化生性癌：不产生软骨粘液样基质，且MPC一般没有梭形细胞成分，混合性化生性癌往往具有多种成分，免疫组化和形态容易鉴别。

（2）伴中央无细胞区的浸润性癌(central acellular carcinoma,CAC):低倍境下呈结节状,肿瘤周围细胞丰富而中央细胞稀少,与周围型MPC相似。但CAC肿瘤富细胞区与中央区无明显移行,周围与近中央区瘤细胞大小较一致,中央为嗜酸性玻璃样变的胶原或坏死.周围型MPC富细胞区与中央区细胞逐渐减少细胞由大变小,伴有明显的嗜碱性软骨黏液样间质。MPC有粘液软骨样基质，从有细胞区到无细胞区为逐渐过渡，且表达S-100和SOX10，而后者则是突然坏死，转化没有过渡。

（3）恶性叶状肿瘤:恶性叶状肿瘤上皮为良性，有叶状结构,恶性叶状肿瘤可伴异源性的骨或软骨分化。但特征性的分叶状结构,分布较为规律的良性导管上皮,上皮周围瘤细胞更为致密以及瘤细胞不表达上皮标记如CK、EMA和CK5/6。

（4）原发或转移性软骨肉瘤:单纯型MPC需与软骨肉瘤相鉴别,乳腺原发软骨肉瘤罕见,且无上皮成分。有学者认为认为“乳腺骨/软骨肉瘤”实际上是缺乏或仅含少量IBC-NST成分的MPC,充分的组织取材、使用一组上皮标志物来确认肿瘤的上皮分化有助于MPC的诊断。

（5）黏液癌：一般间质为粘液，无软骨样基质，细胞为低核极，通常ER，PR阳性，S-100和SOX10阴性。MPC的基质成分较多时，易误诊为黏液癌，特别是穿刺活组织检查标本，此时可以加做免疫组织化学（ER、PR、HER2、CK5/6、CK14及S-100）和阿辛蓝染色（黏液软骨样基质呈蓝色），必要时完整切除肿块。

（6）产生细胞外黏蛋白的浸润性小叶癌：其黏液成分可能与MPC基质相混淆，但其显示浸润性小叶癌形态，ER、PR和HER2表达，缺乏E-cadherin表达 。 [ 14 ]。

（7）乳腺多形性腺瘤：多形性腺瘤也有黏液软骨样基质，但是多形性腺瘤细胞异型性小，形态温和，缺乏浸润性癌成分。

04 治疗及预后 ：

MPC几乎全部为三阴性乳腺癌，对内分泌治疗及靶向HER2治疗反应有限，其治疗手段一般是手术联合放化疗。近年来，新辅助化疗也应用于MBC的治疗，与其他类型MBC相比，MPC获得了更高的病理完全缓解率。并且，新辅助化疗后的病理学完全缓解已被证明是生存的独立预测因素。有研究表明，肿瘤直径>5cm、淋巴结转移和高级别基质与较差的预后相关 ，低级别基质所占比例越多的肿瘤有更好的预后。

综上所述，MPC是一种罕见的MBC亚型，其浸润性癌成分直接转化为黏液软骨样基质，无介于中间的梭形细胞肉瘤样化生成分过渡，常呈三阴性免疫表型，Vimentin及S-100弥漫阳性，基底样标志CK5/6、CK14及EGFR部分或者局灶阳性。治疗一般是手术联合放化疗，也可行新辅助化疗。

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

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