摘要

近年来，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）的靶免治疗方案（T+A）已成为不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC）的标准一线治疗方案，其不仅显著改善患者生存状况，对患者主观报告结局（patient-reported outcomes，PROs）如生活质量（quality of life，QoL）的积极影响也日益受到关注。本文系统梳理多项临床研究（2021年IMbrave150临床试验、2022年泰国多中心研究、2022年TARE与靶免方案间接比较研究、2024年日本研究以及2025年一项最新网络Meta分析），从QoL评估手段、核心结局指标（生活质量恶化时间、功能维度保护、疾病特异性症状控制）及临床实践意义三方面进行综合分析，旨在为临床决策提供新的证据支持。结果显示，“T+A”方案对于总体健康状况、躯体/社会/认知功能保护及肝癌特异性症状（疼痛、腹胀、疲劳）缓解均优于传统酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼），且这一稳定QoL获益具有跨地域（欧美、亚洲）和跨疾病分期的优势，证明其在当前uHCC一线治疗中的良好获益-风险比。

关键词

肝细胞癌；阿替利珠单抗；贝伐珠单抗；生活质量；患者报告结局；靶免联合治疗

引言

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第三大癌症相关死亡原因，约一半患者确诊时已处于不可切除（uHCC）或晚期阶段，传统治疗方案（如索拉非尼）虽能延长生存时间，但常伴随严重不良反应，导致患者生活质量（quality of life，QoL）显著下降。2020年IMbrave150临床试验首次证实，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂，atezolizumab）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体，bevacizumab）的靶免方案显著延长这部分患者的总生存期（中位OS: 19.2个月 vs 13.2个月）及无进展生存期（中位PFS: 6.8个月 vs 4.3个月），且安全性更优[1]。除客观疗效外，QoL作为患者主观感受的关键指标，直接影响治疗依从性以及生存获益——对于合并肝硬化、肝功能储备下降的HCC患者，生活质量恶化可能进一步加剧肝功能损伤，导致“临床症状-功能下降-预后不佳”的恶性循环。

目前，国际公认的癌症QoL评估工具包括欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的通用量表QLQ-C30（评估总体健康状况、5项功能维度以及9项相关症状），以及肝癌特异性量表QLQ-HCC18（评估8项相关症状，如黄疸、腹胀、肝区疼痛等），二者结合可全面反映治疗对患者生理、心理及社会功能的影响。本文归纳汇总近期五项研究数据，聚焦“T+A”方案对uHCC患者的潜在获益，从评估手段、核心结局及临床意义三方面展开分析，以期为个体化治疗提供参考和依据。

一、 研究概况与QoL评估手段

1.1 纳入研究的基本特征

本文纳入的五项研究涵盖随机对照试验（RCT）、真实世界研究、间接比较研究及网络Meta分析，样本量从30（泰国研究）~6425例（2025年Meta分析），覆盖欧美、亚洲（中国、日本、泰国）等地区，患者基线特征包括Child-Pugh A级（肝功能代偿期）、BCLC B/C期，病因以慢性HBV/HCV感染以及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）为主，契合临床实践，具有一定代表性。

1.2 QoL评估工具与核心指标定义

所有研究均采用标准化量表评估QoL，其中IMbrave150试验、泰国研究[2]、日本研究[3]及2025年Meta分析[4]均采纳EORTC QLQ-C30为核心工具，结合QLQ-HCC18评估肝癌特异性症状；2022年一项间接比较研究则基于QLQ-C30的总体健康状况（Global Health Status，GHS）评分，采用 “生活质量恶化时间（Time to Deterioration，TTD）”作为主要终点：从随机化至首次出现GHS评分较基线下降≥10分（临床有意义恶化）并延续两次评估，或下降≥10分后3周内死亡，该指标可同时反映QoL维持时长与治疗耐受性，被欧洲药品管理局推荐为癌症治疗患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）的核心终点[5]。

此外，日本研究进一步探索QoL与预后的关联，分析基线及治疗3个月时QLQ-C30功能维度（躯体功能、认知功能）评分与客观缓解率、治疗持续时间及OS的相关性；Celsa等则通过分析量化不同治疗方案在QoL各维度的优劣概率，为方案选择提供直观参考。

二、“T+A”对QoL的多重改善作用

2.1 延缓QoL恶化进程，维持长期健康状况

IMbrave150试验作为首个评估靶免方案PROs的III期 RCT研究，纳入501例 uHCC患者（联合治疗组n = 336，索拉非尼组 n = 165），结果显示：联合治疗组患者的GHS评分恶化所需时间显著长于索拉非尼组（中位TTD: 11.2个月 vs 3.6个月，HR = 0.63），且在治疗5周期时（索拉非尼组脱落率逾50%），联合治疗组GHS评分较基线下降幅度更小，提示其能在长期治疗中维持患者主观健康感受。

2022年开展的另一项多中心真实世界研究进一步验证了前述结论：30例接受联合治疗的uHCC患者（全部为BCLC C期，90%ECOG PS为1分），基线GHS评分为76.7，治疗3个月、6个月时分别为71.6分和64.1分，虽有下降但仍维持在较高水平；而同期接受索拉非尼治疗的历史对照患者6个月时GHS评分多低于50（文献数据），提示“T+A”方案在真实世界中对QoL的保护作用更著。此外，这一获益在基线病情严重（如合并门静脉癌栓、肝外转移）的患者更为确切。

2.2 保护多维度功能，维持日常活动能力

QLQ-C30的功能维度（躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能）直接反映患者参与日常活动、工作及社交的能力，是QoL的核心组成部分。IMbrave150研究显示，联合治疗显著延缓了躯体功能（中位TTD:13.1个月 vs 4.9个月，HR = 0.53）、角色功能（9.1个月 vs 3.6个月，HR = 0.62）及认知功能（HR = 0.56）的恶化时间，且治疗5周期时，“T+A”组躯体功能评分下降幅度（-3.77±12.82）仅为索拉非尼组的50%（-7.60±15.54），角色功能下降幅度（-4.02±19.42）亦显著小于索拉非尼组（-9.76±21.33）。

Shomura等试图探究功能维度与预后的关联，共纳入58例接受联合治疗的uHCC患者，发现基线认知功能评分≥80分（满分100分）的患者，客观缓解率显著提高（OR = 9.10，P = 0.009），治疗持续时间更长（HR = 0.36，P = 0.02）；同时，疗程达3个月时躯体功能评分≥80分的患者，总OS亦显著延长。这一发现提示，联合治疗对认知与躯体功能的保护不仅改善患者主观感受，还作为预后预测指标——其机制可能与治疗相关不良反应（如索拉非尼导致的手足皮肤反应、疲劳）减少，患者能保证规律作息与适量营养摄入有关。

2025年发表的网络Meta分析进一步证实了联合治疗的优势：在汇总分析的9 项III期试验共6425例患者中，“T+A”对于躯体功能、认知功能两个维度的正面影响仅次于替雷利珠单抗，显著优于索拉非尼及其他靶免方案（如仑伐替尼联合帕博利珠单抗）。值得注意的是，联合治疗对于情绪功能与社会功能也展现出优势，提示其不仅改善病生理状态，还能减轻患者因疾病进展或不良反应导致的焦虑、社交退缩等心理问题。

2.3 控制肝癌特异性症状，减轻症状负担

肝癌患者常伴随疲劳、疼痛、腹胀、黄疸等恶性肿瘤特异性症状，这些症状不仅降低QoL，还可能提示肝功能恶化或疾病进展。IMbrave150研究中联合治疗在控制症状恶化方面显著优于索拉非尼：针对QLQ-C30通用症状，联合治疗组疲劳、疼痛、食欲下降和腹泻的恶化风险均显著降低；关于QLQ-HCC18肝癌特异性症状，除黄疸外，联合治疗组疲劳、疼痛、腹胀的恶化风险也显著低于索拉非尼组。

泰国学者进一步验证了“T+A”对症状的有效控制：30例患者治疗3个月、6个月时，QLQ-HCC18症状评分（越高提示症状越重）分别为19.6分、22.3分，较基线（12.7分）虽有升高，但升高幅度显著低于索拉非尼组历史数据（6个月时症状评分超30）；且在最影响日常生活的“腹胀”和“疼痛”两项上，联合治疗组6个月时发生率分别为20%、16.7%，显著低于文献报道的索拉非尼组分别为40%和35%。

此外有报道，联合治疗组相关不良反应（如2级以上低蛋白血症）与症状恶化密切相关：3个月时出现2级以上低蛋白血症的患者，QLQ-C30疲劳评分较基线升高21.3分，而无低蛋白血症患者仅升高8.7分（P = 0.01）；且低蛋白血症患者的治疗持续时间（中位: 5.8个月 vs 13.2个月，P = 0.013）及OS（中位: 10.5个月 vs 22.8个月，P = 0.01）均显著缩短。这提示在联合治疗期间监测并积极纠正低蛋白血症（如营养治疗、补充支链氨基酸），可能减轻症状负担，进而改善QoL。

三、临床意义与局限性

3.1 临床实践指导价值

治疗方案选择：在整合QoL与OS的“净获益”分析中，“T+A”治疗其最小距离系数（0.136-0.255）显著低于其他方案（替雷利珠单抗：0.312-0.481；仑伐替尼联合帕博利珠单抗：0.481-0.689），提示其作为当前uHCC一线治疗中“生存-生活质量”平衡最优方案的地位，尤其适合对QoL要求较高的人群（年轻患者、有工作需求者）。

个体化管理：基线认知功能、躯体功能评分及治疗中低蛋白血症是QoL的关键影响因素，临床中可通过以下措施优化管理：①治疗前评估QLQ-C30功能评分，对评分<60分的患者提前制定营养治疗与康复计划；②每3个月监测白蛋白水平，及时纠正低蛋白血症；③定期（每月）评估PROs，早期识别症状恶化（如疲劳评分升高≥10分），调整治疗剂量或给予对症治疗（如疼痛管理、止吐治疗）。

地域适应性：在亚洲人群（HBV感染比例高、基线肝功能储备较差）中，“T+A”联合治疗仍能维持QoL，且不良反应（如胃肠道出血）发生率可控（泰国研究：20%，无死亡病例），提示针对这一地区的适用性。但需注意，亚洲患者中HBV 相关HCC比例高，治疗期间需同时有效管理乙肝病毒复制，避免肝功能进一步损伤最终对QoL造成不利影响。

3.2 研究局限性

评估工具与定义差异：不同研究对“QoL恶化”的定义存在细微差异（如 IMbrave150采用“下降≥10分+延续两次评估”，TARE研究采用“下降≥10分 +单次评估”），对结果可比性造成影响；此外，部分研究（如TARE间接比较研究）仅评估QLQ-C30，未纳入肝癌特异性症状，可能低估“T+A”联合治疗对症状负担的效果。

样本量与随访时间：泰国研究（n = 30）与日本研究（n = 58）样本量较小，可能存在选择偏倚；多数研究随访时间不足2年，联合治疗对QoL的长期影响仍需进一步验证。

四、结论与展望

“T+A”作为uHCC一线标准治疗方案，不仅能显著延长患者OS，还能通过延长TTD、保护多维度功能、控制肝癌特异性症状，为患者提供更优的“生存-生活质量”平衡。在临床实践中，可结合患者基线PROs水平、肝功能状态及治疗目标，优先选择该方案，并通过定期PROs监测与个体化干预（如营养治疗、不良反应管理）进一步优化调整策略。未来研究方向包括：①开发更精准的肝癌特异性PROs工具，纳入“肝功能相关并发症”（如肝性脑病、腹水）；②探索新型生物标志物（如GDF-15）与QoL的关联，实现早期预测；③开展头对头RCT，比较“T+A”联合治疗与其他靶免方案（如双免疫治疗、PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂）的QoL差异，为患者提供更精准的选择。

参考文献

[1] Galle PR et al. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):991-1001.

[2] Charonpongsuntorn C et al. JCO Glob Oncol. 2022 Nov;8:e2200205.

[3] Shomura M et al. Cancers (Basel). 2024 Oct 25;16(21):3610.

[4] Celsa C et al. JAMA Oncol. 2025 Aug 14:e252470.

[5] Agirrezabal I et al. Adv Ther. 2022 May;39(5):2035-2051.

Tags： 综述 | 孙超/南月敏教授：“T+A”靶免联合治疗显著改善不可切除肝细胞癌患者的生活质量