肿瘤是全球范围内导致死亡的主要疾病之一。尽管传统治疗手段不断进步，但其疗效仍受限于耐药性、毒副作用和患者个体差异。近年来，代谢重编程被认为是肿瘤细胞存活和增殖的核心特征。相比正常细胞，肿瘤细胞对葡萄糖、氨基酸和脂质等营养物质的依赖性显著增强，因此营养限制被视为一种潜在的治疗策略。禁食已被证明可以延缓衰老并改善代谢状态，但长期禁食难以耐受，以“模拟禁食饮食（fasting-mimicking diet, FMD）”为代表的营养干预策略在肿瘤治疗中的潜力受到越来越多关注。FMD的基本理念是通过特定比例的低热量、低蛋白质、低糖和富含不饱和脂肪的饮食，使机体进入低胰岛素、低IGF-1和高酮体的代谢状态。这种状态不仅限制了肿瘤细胞的营养供应和信号通路活性，还能增强正常细胞的应激耐受力。临床前研究表明，FMD能够单独抑制多种肿瘤模型的生长，并与化疗、靶向、免疫治疗等产生协同效应。临床研究进一步表明，FMD安全可行，并能改善部分患者的治疗结果。2024年6月，《Cell Metabolism》发表了一篇名为《Cyclic fasting-mimicking diet in cancer treatment: Preclinical and clinical evidence》的综述，系统总结了周期性模拟禁食饮食在多种肿瘤类型中的抗肿瘤机制，并归纳了其在临床前模型与临床研究中的应用证据，提出了其作为辅助抗癌治疗策略的前景与挑战。

肿瘤细胞为维持其异常增殖、侵袭和转移能力，往往通过激活PI3K-AKT、mTOR、MAPK等关键信号通路，重塑葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等代谢网络以满足其高代谢需求。周期性模拟禁食饮食是一种低热量、低蛋白、低糖、高脂肪的植物性饮食模式，通过在短期内模拟禁食状态所诱导的代谢变化，从而在不完全禁食的前提下实现对肿瘤细胞的抑制作用。大量临床前研究表明，FMD可通过降低血糖、胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平，抑制肿瘤细胞生长信号传导，诱导氧化应激及DNA损伤，增强化疗、靶向治疗及免疫治疗等多种抗肿瘤治疗的疗效。同时，FMD还能激活抗肿瘤免疫，改善肿瘤微环境，并保护正常组织免受药物毒性损伤。在这些前提下，FMD逐渐进入临床试验阶段，其安全性、可行性以及抗肿瘤潜力受到初步肯定。然而，肿瘤细胞的代谢可塑性使其能够在禁食状态下激活逃逸通路以维持能量供应，从而限制FMD的单独疗效。因此，如何识别敏感人群、设计合理的联合治疗方案并评估长期安全性，成为推动FMD临床转化的关键。

一、FMD的抗肿瘤机制

1.1 细胞增殖信号通路调控

FMD通过显著降低血糖、胰岛素及 IGF-1 水平，减少 PI3K-AKT 和 mTORC1 等促生长通路的活化。在激素受体阳性/HER2 阴性（HR+/HER2−）乳腺癌小鼠模型中，这种抑制作用与肿瘤生长延缓、无瘤生存期延长密切相关。而在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中，反而诱导 PI3K-AKT/mTORC1 通路的过度激活，使肿瘤细胞在能量缺乏的情况下依然维持较高的增殖速率，但其 DNA 修复能力下降，更易受到化疗药物的杀伤。这种肿瘤类型特异性反应提示，在临床应用时需结合分子分型优化饮食与药物组合。（图1A）。

1.2 氧化应激与DNA损伤

FMD诱导的低糖状态迫使肿瘤细胞增强线粒体氧化磷酸化活动，产生大量活性氧（ROS）。与此同时，因戊糖磷酸途径受限，NADPH 及谷胱甘肽等抗氧化分子合成减少，使细胞更容易发生氧化损伤和 DNA 双链断裂。在与蒽环类、铂类等 DNA 损伤药物联合时，该机制产生协同杀伤作用。而正常细胞在禁食状态下会进入“防御性休眠”模式，降低 ROS 生成并保持较强的 DNA 修复能力，因此耐受性更高。（图1B）。

1.3 免疫微环境重塑

周期性可降低外周血促炎性单核细胞和髓源性抑制细胞比例，减少肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如 Treg 细胞），同时增强 CD8+ T 淋巴细胞和 NK 细胞活性。部分临床研究发现，在干预后，患者肿瘤组织内 CD8+ T 细胞浸润增加，并伴随 PD-L1 表达下降，这为与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了理论支持。（图1C）。

图1禁食/FMD的抗肿瘤机制

1.4 肠道微生态调节

禁食及可显著改变肠道菌群组成，增加产短链脂肪酸的益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）比例。这些代谢产物可通过调节免疫系统和抑制炎症反应，间接抑制肿瘤生长。动物实验表明，抗生素破坏菌群会削弱的抗肿瘤效果，而补充特定益生菌可恢复部分疗效。

1.5 饥饿诱导的逃逸通路（图2）

虽然FMD可抑制多条核心代谢通路并削弱肿瘤细胞的生存能力，但部分肿瘤细胞仍可利用其代谢可塑性，通过增强脂肪酸氧化、重编程氨基酸代谢及激活自噬等方式获得替代能源，从而暂时逃避能量危机的致死作用。这些“饥饿诱导的逃逸通路”不仅是FMD单独疗效受限的原因之一，也为联合代谢抑制剂诱导合成致死效应提供了重要的理论依据。

图2.营养剥夺的细胞内逃逸机制

二、基于FMD的低毒性联合治疗策略

周期性（FMD）不仅可以单独产生抗肿瘤效应，更重要的是其与多种标准抗癌治疗呈现协同作用。由于FMD在分子机制上与常规治疗手段互补，因此在临床转化中更适合作为组合疗法的一部分（图3）。

2.1 与化疗药物的联合

多项临床前研究表明，FMD能够显著增强化疗药物的杀伤效果。例如，在乳腺癌小鼠模型中，FMD联合多柔比星、顺铂或紫杉醇等常用化疗药物可显著延缓肿瘤生长，延长无瘤生存期。机制上，FMD通过降低IGF-1水平和抑制mTORC1活性，使肿瘤细胞更易进入能量危机和氧化应激状态，从而加剧化疗引起的DNA损伤。与此相反，正常细胞在FMD条件下进入“防御性休眠”状态，对化疗毒性表现出更高耐受性。

2.2 与内分泌治疗的联合

在HR+/HER2−乳腺癌模型中，FMD可增强芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂的疗效，并减少长期用药带来的耐药风险。该作用与FMD下调Cyclin D1、p-Rb等细胞周期相关蛋白表达密切相关。临床试验中，FMD联合内分泌治疗可改善患者的代谢状态，降低体脂比例及血糖水平，有助于减少内分泌治疗引发的代谢副作用。

2.3 与靶向治疗的联合

针对EGFR、HER2、PI3K等靶向治疗药物，FMD可通过降低下游信号通路活性增强抑制效果。在耐药性肿瘤中，FMD诱导的代谢重编程可阻断替代信号途径的激活，从而部分逆转耐药。例如，KRAS突变结直肠癌细胞在FMD与高剂量维生素C联合干预下，表现出明显的ROS积累和细胞死亡。

2.4 与免疫治疗的联合

免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分肿瘤中疗效显著，但仍存在耐药和非应答问题。FMD可通过降低免疫抑制细胞比例、增加效应性T细胞浸润和功能活化，提升ICIs的反应率。在黑色素瘤小鼠模型中，FMD与抗PD-1抗体联合治疗可显著延长生存时间，并减少肿瘤复发。

图3基于周期性的联合治疗策略

三、通过诱导合成致死性代谢效应的代谢干预

通过诱导合成致死性代谢效应的代谢干预，FMD使肿瘤细胞暴露出特定的代谢弱点。单独抑制这些弱点并不致命，但当与FMD同时发生时，能够触发合成致死效应。具体来说，一方面可以阻断备用能量途径，例如FMD减少糖酵解的活性，联合脂肪酸氧化抑制剂（如etomoxir）则切断肿瘤细胞的能量供应。另一方面，通过抑制氨基酸的利用，FMD限制了非必需氨基酸的合成，再联合阻断相应氨基酸的摄取或分解，从而造成肿瘤细胞的双重缺乏。此外，FMD还通过减少NADPH的生成，增强了氧化应激水平。结合谷胱甘肽合成抑制剂使用，能够放大活性氧（ROS）对肿瘤细胞的损伤。

临床前研究表明，FMD能够暴露肿瘤细胞特有的代谢弱点，而当这些弱点被特定抑制剂进一步阻断时，可产生合成致死效应。例如，FMD降低糖酵解依赖后，联合脂肪酸氧化抑制剂（如CPT1A抑制剂）可切断备用能量通路，在乳腺癌小鼠模型中显著延缓肿瘤生长。结直肠癌模型中，当FMD限制氨基酸供应的同时应用谷氨酰胺酶抑制剂，则能造成双重营养缺乏，从而显著增强抗肿瘤作用。黑色素瘤模型中，FMD减少NADPH生成时若结合谷胱甘肽合成抑制剂，则能放大氧化应激，使肿瘤细胞更易死亡。类似的机制也在白血病模型中得到验证，提示PPP通路抑制剂与FMD的联合潜力。这种基于FMD的代谢干预策略，在不增加系统毒性的前提下，显著提升了治疗效果，且对耐药性肿瘤表现出特殊的治疗价值。

四、FMD相关临床研究进展与证据

现有临床试验证据表明，FMD在多种实体瘤患者中具有良好的安全性和可行性。I/II期临床试验显示，患者在FMD周期中常见疲劳、头晕和饥饿感，但这些症状大多为轻至中度，并可在饮食恢复后缓解。部分研究报道，与化疗联合时，FMD能够提高客观缓解率和疾病控制率，同时减少粒细胞减少症和胃肠道毒性的发生。血清检测结果显示，患者在FMD周期后IGF-1和血糖水平下降，而酮体水平升高，提示其代谢状态发生显著转变。

在乳腺癌患者中，早期研究发现FMD能够增强化疗耐受性并降低药物相关不良反应，部分患者在代谢状态改善的同时出现肿瘤缩小。在结直肠癌研究中，FMD被证实能够改善免疫微环境，增加效应性T细胞浸润，并在部分病例中延缓疾病进展。非小细胞肺癌的探索性试验提示，FMD可与免疫检查点抑制剂形成协同作用，提高应答率。黑色素瘤患者的临床观察则表明，FMD在提升免疫治疗效果的同时，还可能通过调节肠道菌群增强疗效。

除了上述已完成的研究，目前全球范围内有多项正在进行中的临床试验，进一步评估FMD在不同癌种中的作用。例如：在胰腺癌患者中，评估FMD联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的安全性与疗效；探索FMD与免疫检查点抑制剂在黑色素瘤患者中的协同作用；一项针对乳腺癌患者的随机对照试验，比较FMD联合化疗与单纯化疗的差异等。这些正在进行的研究不仅关注疗效和安全性，还进一步探索FMD对代谢组学、免疫学和肠道菌群的综合影响，为未来精准营养干预提供依据。

总体而言，FMD作为代谢干预手段展现出辅助治疗的潜力，尤其在改善疗效和耐受性方面具有优势。目前的研究主要集中在小样本和单中心，结论尚需大规模随机对照试验进一步验证。

五、FMD反应/耐受的生物标志物

FMD反应及耐受的生物标志物涵盖了潜在的预测指标与可能的耐药标志物。目前证据表明，代谢组学、基因突变谱、免疫学特征以及肠道菌群状态均可能影响疗效。在代谢组层面，低基线IGF-1和胰岛素水平与较佳的治疗反应密切相关，部分患者在FMD周期中出现明显的血清IGF-1下降和酮体升高，这些变化与化疗敏感性和免疫激活呈正相关。在基因型方面，PI3K/AKT通路突变或mTORC1高活性可能预示患者对FMD的敏感性较高，而TP53突变或p21缺失可能提示FMD耐受。部分研究还提示，DNA损伤修复通路缺陷（如BRCA突变）可能与FMD产生的合成致死效应相关。同时，免疫特征如基线CD8+T细胞浸润度较高的患者，更有望从FMD联合免疫治疗中获益。相反，免疫抑制细胞（如Treg和MDSC）比例较高的患者，可能反应不足。血清细胞因子谱，如IL-6、TNF-α和IFN-γ水平的动态变化，也可能作为疗效监测工具。耐受或耐药相关的标志物包括脂肪酸氧化关键酶CPT1A的高表达，提示肿瘤细胞可能通过该途径逃避FMD抑制；此外，高谷氨酰胺代谢活性的肿瘤能够在FMD条件下维持能量供应，表现出一定的耐药潜力。将这些标志物整合至临床试验设计中，有助于推动FMD的精准化应用，提升治疗的个体化和有效性。

六、挑战与展望

尽管FMD在临床前和早期临床研究中展现出潜力，但其广泛应用仍面临多重挑战。首先是依从性问题，长期坚持周期性的饮食限制对部分患者来说尤其困难，尤其是体重偏低或营养状况不佳的患者。其次，个体差异及精准化实施也是需要解决的难题。不同肿瘤类型、分子分型及患者的代谢背景对FMD的反应存在显著差异。通过基因组学、代谢组学等多组学手段，识别适合接受FMD治疗的患者亚群，将成为未来研究和临床实践的重要方向。此外，FMD的最佳周期和剂量尚未确定。现有的试验多采用3至5天的干预周期，但干预的持续时间、频率及总时长仍缺乏统一标准，这需要通过多中心随机对照试验来进一步明确。FMD与其他治疗手段的整合也面临挑战。合理安排FMD周期，确保不影响主要治疗的疗程，同时避免因饮食干预导致治疗延迟或患者耐受性下降，是临床路径优化中必须考虑的问题。潜在的不良反应及长期安全性亦需关注。长期FMD可能引起肌肉量减少、骨密度下降等问题，特别是在老年患者和慢性病患者中，这些安全隐患需要通过系统的长期随访来评估和管理。

未来FMD研究应重点关注以下几个方向。首先，应开展大规模、多中心且具有长期随访的随机对照试验，以明确不同肿瘤类型患者接受FMD治疗的获益幅度及其安全性。应探索将FMD与代谢药物、肠道菌群干预、免疫治疗等新兴策略相结合，发挥多靶点的协同效应，提升治疗效果。同时，开发便于患者在家庭环境中执行的标准化FMD食品包，也是提高患者依从性和推广应用的重要举措。另外，通过生物标志物的监测实现对FMD反应的实时评估，将有助于实现精准化干预，确保治疗的个体化和有效性。

七、总结

周期性作为一种新兴的代谢干预手段，在多种肿瘤模型中展现出广泛的协同抗肿瘤作用，并具备良好的安全性和可行性。其作用机制涉及细胞代谢调控、DNA损伤应答、免疫激活与微生态重构等多个层面。尽管临床前与早期临床数据令人鼓舞，但周期性在肿瘤治疗中的广泛应用仍面临挑战，包括患者依从性、个体差异、最佳周期与持续时间的确定、不同肿瘤类型的差异化方案设计等。未来研究应结合多组学分析揭示不同肿瘤的关键代谢弱点，优化饮食-药物组合方案，并探索与肠道菌群调控、免疫治疗等新兴策略的协同潜力。

述评

这篇文章为癌症治疗领域带来了新的视角和希望。作者通过综合分析临床前和临床证据，深入探讨了周期性模拟禁食饮食（FMDs）在癌症治疗中的潜力，其研究不仅在理论上具有创新性，更在实践层面为癌症治疗提供了新的方向。文章指出，癌症细胞的代谢重编程是其生物学特征之一，这种重编程使得癌细胞对营养物质的需求与正常细胞截然不同。基于此，通过模拟禁食的饮食方式来调节体内代谢环境，进而影响癌细胞的生长和存活，这一思路具有重要的科学价值。研究显示，FMDs能够与多种标准抗癌治疗手段产生协同作用，增强治疗效果，同时减少对正常组织的损害，这一点在临床前模型中得到了充分验证，并在初步的临床试验中展现出良好的安全性和耐受性。

特别值得一提的是，FMDs在调节机体免疫反应方面的作用。在癌症治疗中，免疫疗法的重要性日益凸显，而FMDs能够通过改善免疫微环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，这为癌症治疗提供了一种全新的策略。此外，文章还强调了寻找生物标志物的重要性，这对于预测患者对FMDs治疗的反应、优化治疗方案以及提高治疗效果具有关键意义。然而，尽管FMDs在癌症治疗中展现出诸多优势，但其在临床应用中仍面临诸多挑战。如何确保患者对FMDs的高度依从性、如何设计更合理的临床试验以验证其长期疗效和安全性，以及如何克服可能的不良反应等，都是需要进一步研究和解决的问题。此外，FMDs与现有抗癌治疗手段的最佳组合方式、治疗时机和疗程等也需要更多的临床数据来支持。

总体而言，这篇文章为癌症治疗领域提供了宝贵的参考和启示。FMDs作为一种非药物治疗手段，其在癌症治疗中的应用前景值得期待。未来的研究应进一步深入探索FMDs的作用机制，优化治疗方案，并开展更大规模的临床试验，以期为癌症患者带来更有效的治疗选择。

参考文献

Vernieri C, Ligorio F, Tripathy D, Longo VD. Cyclic fasting-mimicking diet in cancer treatment: Preclinical and clinical evidence. Cell Metab. 2024 Aug 6;36(8):1644-1667. doi: 10.1016/j.cmet.2024.06.014. Epub 2024 Jul 25. PMID: 39059383.

Tags： 【论肿道麻】癌症治疗中的周期性模拟禁食饮食：临床前和临床证据