本研究评估了单一妇科中心妇科癌症患者中微卫星高度不稳定性（MSI-H）的发生率，并探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗MSI-H晚期或复发性妇科癌症患者中的效果。研究者对2021年6月至2024年5月期间确诊的妇科癌症患者进行了一项回顾性研究，调查了他们的临床病理信息、MSI检测结果、PD-L1免疫组织化学染色分析（22C3）、分子分型检测以及肿瘤对ICIs治疗的反应。

在纳入分析的1333例患者中，宫颈癌的MSI-H发生率为1.3%（3/223），子宫内膜癌为25.7%（280/1091），卵巢癌或输卵管癌及腹膜癌为10.5%（2/19）。按组织学类型评估，子宫内膜样腺癌的MSI-H发生率为26.1%（241/921），混合性腺癌为35.1%（20/57）。1020例成功完成检测的患者的分子分型结果为：POLE突变（POLEmut）亚型71例，错配修复缺陷（MMRd）亚型271例，非特异性分子谱（NSMP）亚型571例，p53异常（p53abn）亚型107例。35例患者接受了至少一个周期的ICIs治疗。客观缓解率（ORR）为34.3%（95%CI为19.1%-52.2%）。在获得客观缓解的患者中，中位缓解时间为2.65个月，中位缓解持续时间尚未达到。中位无进展生存期（PFS）为9个月（95%CI为4-10），中位总生存期（OS）尚未达到。此外，在子宫内膜癌患者中，MSI-H患者的中位PFS为5个月，而微卫星稳定（MSS）患者为3个月（差值=2个月；p=0.92），且MSI-H和MSS患者的中位OS均未达到（p=0.89）。

本研究显示了三种主要妇科肿瘤的MSI-H发生率，并证实了ICIs治疗晚期或复发性妇科癌症患者的临床获益。在子宫内膜癌患者中，无论MSI状态如何，免疫治疗的效果可能是一致的。

研究背景

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）无疑是成功的肿瘤免疫疗法之一，其快速发展彻底改变了肿瘤治疗，推动了实体瘤治疗的变革。与传统疗法相比，免疫疗法为晚期/复发性妇科肿瘤患者提供了新的治疗选择。由于原发性或继发性耐药，PD-1及PD-L1抑制剂在大多数患者中疗效不佳或持续时间较短，这是免疫治疗的一个瓶颈。因此，寻找更有效的分子预测标志物将有助于免疫治疗的未来发展。MSI状态现已被广泛用作筛查林奇综合征的工具，林奇综合征与子宫内膜癌和卵巢癌的风险增加相关，同时也是ICIs疗效的预测标志物之一。

正常细胞能够检测并修复DNA复制和重组过程中出现的碱基错配，这通常由四种常见的错配修复（MMR）蛋白完成，即MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。当MMR基因发生突变，或MLH1基因的启动子发生甲基化时，可能会导致错配修复缺陷（dMMR）。进而，dMMR会积累DNA复制错误，导致MSI-H。MSI-H/dMMR肿瘤具有相似的组织病理学特征，包括体细胞高突变、新抗原形成增加、淋巴细胞浸润更多以及免疫检查点蛋白（如PD-L1、PD-1）的高表达。它们与肿瘤突变负荷（TMB）的高低程度密切相关。通过MSI-H/dMMR产生的新抗原可能成为免疫治疗的靶点，通过免疫检查点抑制剂激活免疫系统，进而调节其抗肿瘤作用。

MSI-H/dMMR与多种妇科恶性肿瘤相关。在妇科癌症患者中，子宫内膜癌的发生率为20%-40%，卵巢癌为1%-3%，宫颈癌为2%-4%。2017年，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗多种不可切除或转移性的MSI-H/dMMR实体瘤。一些后续研究显示其治疗反应率较高。近日，NMPA也陆续批准了多个国产PD-1/PD-L1抑制剂，如替雷利珠单抗，用于泛瘤种MSI-H/dMMR适应症。RATIONALE-209是一项单臂、开放标签、多中心的II期研究，旨在评估替雷利珠单抗单药治疗经治的局部晚期、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效和安全性，且是首个公布基于中国人群的MSI-H/dMMR妇科肿瘤亚组数据的临床研究。结果显示，替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR妇科肿瘤中的ORR为53.3%，其中子宫内膜癌患者为46.2%，卵巢癌和宫颈癌患者中替雷利珠单抗的疗效评估为部分缓解。特别是在子宫内膜癌中，约20%-30%的患者存在dMMR/MSI-H状态，这些患者对免疫治疗的反应更好。对于错配修复功能正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）的患者，免疫治疗的疗效尚不明确或存在争议。一项荟萃分析研究显示，只有抗PD-1药物与化疗联合使用才能使pMMR患者获得PFS获益。另一项荟萃分析显示，按MMR状态分层时，pMMR患者的PFS有所改善（HR=0.74），但OS未达到统计学显著性（HR=0.86）。

尽管目前免疫治疗在随机试验中显示有效，但妇科肿瘤免疫治疗的回顾性研究结果仍然有限。本研究回顾性评估了该中心妇科癌症患者的MSI-H发生率，并探讨了ICIs在治疗具有MSI-H状态的晚期或复发性妇科癌症中的效果。研究者还关注了晚期或复发性子宫内膜癌患者中MSS或MSI-H状态的疗效差异。

研究结果

妇科癌症患者及MSI-H的发生率： 

     

本研究共纳入1335例妇科癌症患者进行分析。其中2例患者的样本因DNA质量不足，MSI检测失败。1例患者因同时患有两种原发癌，接受了两次MSI检测。根据MSI状态，将患者分为MSI-H组和MSI-L/MSS组，以比较基线临床病理参数。大多数患者（71.2%，949/1333）年龄超过50岁；子宫内膜癌/子宫癌在本研究纳入病例中占比最高，为81.8%（1091/1333）。在MSI-H人群中，该癌症类型占比也最高，达98.2%（280/285）。多数患者（72.7%，969/1333）确诊时肿瘤国际妇产科联盟（FIGO）分期为Ⅰ-Ⅱ期，74.9%（998/1333）的肿瘤为G1/2级。

图1

按癌症起源划分，宫颈/外阴/阴道癌的MSI-H发生率为1.3%（3/223），子宫内膜癌/子宫癌为25.7%（280/1091），卵巢/腹膜/输卵管癌为10.5%（2/19）（图2A）。不考虑癌症起源，按组织学类型评估，癌肉瘤的MSI-H发生率为23.1%（6/26），子宫内膜样腺癌为26.1%（240/920），混合性腺癌为35.1%（20/57），浆液性癌为1.8%（1/54），鳞状细胞癌为1.9%（3/157），去分化癌最高，为52.9%（9/17），透明细胞癌为18.5%（5/27），而在腺鳞癌、神经内分泌癌等其他类型中，发生率仅为1.3%（1/77）（图2B）。

图2

在1091例子宫内膜癌中，1024例进行了分子分型检测，其中4例因POLE测序失败无法分型。在1020例成功完成分子分型的病例中，分子分型结果为：POLEmut亚型71例，MMRd亚型271例，NSMP亚型571例，p53abn亚型107例。

接受ICIs治疗患者的基线临床病理特征：  

   

如表1所示，35例患者接受了至少一个周期的ICIs治疗，其中16例为复发后治疗。患者中位年龄为54岁[四分位距（IQR）为48-58岁]，82.9%（29/35）的患者初诊时为FIGOⅢ期或Ⅳ期。总体而言，患者中最常见的癌症类型为宫颈癌（n=22），其次为子宫内膜癌（n=11），其余2例为外阴癌。31%（11/35）的病例为MSI-H肿瘤，其余为MSS状态。11例子宫内膜癌中仅6例进行了分子分型分析，其中1例为p53abn亚型，其余5例为MMRd亚型。28例患者评估了PD-L1表达，其中27例（96.4%）为PD-L1阳性。MSS状态的患者接受ICIs治疗的原因是其肿瘤表达PD-L1或其组织学特征与对ICIs有应答的患者相符。所使用的ICIs具体药物为帕博利珠单抗（22.9%，8/35）和替雷利珠单抗（77.1%，27/35）。截至2024年12月25日，中位随访时间为17个月（1-56个月）。17例患者（48.6%）停用ICIs，最常见原因是疾病进展或死亡。患者接受ICIs治疗的中位周期数为8个（1-29个周期）。

表1

抗肿瘤活性：  

   

在总人群（n=35）中，5例患者（14.3%）获得确认的完全缓解（CR），7例（20.0%）获得确认的部分缓解（PR），ORR为34.3%（95%CI为19.1%-52.2%）（表2）。按肿瘤起源划分，宫颈癌的ORR为40.9%，子宫内膜癌为18.2%，外阴癌为50%（表3）。在MSI-H肿瘤患者（n=11）中，ORR为36.4%（3例CR和1例PR）。MSI-H子宫内膜癌患者的ORR为25%（2/8），MSI-H宫颈癌患者为66.7%（2/3）（表4）。接受帕博利珠单抗治疗患者的ORR为37.5%（3/8），接受替雷利珠单抗治疗患者的ORR为33.3%（9/27）（表5）。在获得客观缓解的患者中，中位缓解时间为2.65个月（范围0.8-7.0个月），中位缓解持续时间尚未达到（范围7-30+个月），12个月缓解持续率为65.6%（95%CI为32%-85.5%）（表2）。

表2

表3

表4

表5

数据截止时，总人群中21例（60%）患者发生疾病进展或死亡。中位PFS为9个月（95%CI为4-10个月），6个月和12个月的预估PFS率分别为57.1%和39.3%（图3A）。总人群中7例（20.0%）患者死亡。总人群的中位OS尚未达到[95%CI为8个月-不可评估（NE）]（图3B），12个月OS率为75.7%（95%CI为58.8%-92.6%）。在子宫内膜癌组中，MSI-H患者的中位PFS为5个月，而MSS患者为3个月（差值=2个月，p=0.92）（图3C）；MSI-H和MSS患者的中位OS均未达到（p=0.89）（图3D）。关注不同类型ICIs的使用情况时，替雷利珠单抗组的中位PFS为7个月，而帕博利珠单抗组的中位PFS尚未达到（p=0.09）（图4A）。替雷利珠单抗组和帕博利珠单抗组的中位OS均未达到（p=0.54）（图4B）。

图3

图4

讨 论

本研究通过一项观察性回顾性研究，利用真实世界数据，总结了该中心单一妇科中心妇科癌症患者中MSI-H的发生率。此外，研究者还分析了接受免疫抑制治疗的晚期或复发性妇科肿瘤患者。结果显示，总ORR为34.3%，在获得客观缓解的患者中，41.7%（5/12）达到完全缓解。最重要的是，肿瘤缓解具有持久性，中位缓解持续时间尚未达到。OS结果令人鼓舞，接受ICIs治疗的晚期或复发性妇科肿瘤患者的中位OS尚未达到，预估12个月OS率为75.7%。

2017年，美国FDA批准抗PD-1免疫检查点单克隆抗体帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，不限年龄和组织学类型。此后，MSI状态作为预测性生物标志物的探索在多种肿瘤类型中展开。因此，评估不同类型实体瘤的MSI-H状态至关重要。大规模分析显示，所有癌症类型中MSI-H的发生率较低（3.5%-3.8%）。本研究结果与近期研究一致，即妇科癌症中MSI-H的发生率为21.4%，其中子宫内膜癌/子宫癌的MSI-H发生率最高，为25.7%，而宫颈/外阴/阴道癌的MSI-H发生率为1.3%。相比之下，卵巢/输卵管/腹膜癌的发生率为10.5%（2/19），高于以往研究报道。一个可能的解释是本研究样本量小且缺乏重点病理复查。然而，先前一项研究报道，采用两种基于PCR的MSI检测方法时，卵巢癌的MSI-H发生率分别为7.9%和13.2%，这表明MSI分析方法的差异可能会影响结果。

按组织学类型分类时，去分化癌的MSI-H发生率最高，为52.9%。当前研究与其他研究存在相似之处，即半数或更多的去分化癌缺乏错配修复蛋白，缺陷比例在53%-75%之间。去分化子宫内膜癌是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，预后较差，常被误诊。尽管其病因通常不明，但被认为与林奇综合征相关。目前尚无关于去分化癌对ICIs应答率的数据，因此可考虑采用ICIs治疗MSI-H/dMMR去分化癌。与早期研究结果相反，该研究报道子宫癌肉瘤中MSI-H/dMMR的发生率低至3.5%，而本研究中癌肉瘤的MSI-H发生率为23.1%（6/26），相对较高。

在其他研究中，子宫内膜癌分子分型的比例分别为POLEmut型（7.7%-12%）、MMRd型（28.1%-34.8%）、p53abn型（12.2%-23%）、NSMP型（32%-50.4%）；与之相比，本中心子宫内膜癌分子分型结果中，POLEmut型（6.9%）、MMRd型（26.6%）和p53abn型（10.5%）比例较低，而NSMP型（56%）比例较高。接受免疫治疗的6例子宫内膜癌有分子分型结果，其中5例为MMRd型，符合NCCN指南的建议，对免疫治疗敏感（帕博利珠单抗可用于晚期/MSI-H癌症患者）。本研究发现1例分子分型为p53异常亚型的子宫内膜癌患者，接受帕博利珠单抗治疗后维持疾病稳定（SD）状态，随访结束时仍存活，随访时间为13个月。通常情况下，p53abn亚型对免疫治疗应答较差。一项研究显示，帕博利珠单抗在PD-L1阳性（包括p53突变）子宫内膜癌中的ORR为13%，但在p53abn亚组中的疗效有限。然而，若存在MSI-H/dMMR或高肿瘤突变负荷（TMB），可考虑采用免疫治疗（如帕博利珠单抗）。

在MSI-H/dMMR环境中，新抗原的出现进一步增加，从而激活体内免疫活性。此外，在MSI-H/dMMR肿瘤环境中使用PD-1抑制剂时，可促进CD8+T细胞活性，进一步增加肿瘤细胞凋亡。PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗在MSI-H/dMMR中的治疗价值已在临床试验中得到证实，目前已应用于临床实践。一项包含14项研究、939例MSI-H癌症患者的荟萃分析报道，ICIs的合并ORR为41.5%（95%CI为34.9%-48.4%），合并疾病控制率（DCR）为62.8%（95%CI为34.9%-48.4%）。合并中位PFS为4.3个月（95%CI为3.0-6.8个月），合并中位OS为24个月（95%CI为20.1-28.5个月）（39）。然而，由于不同国家和地区的经济及医疗条件不同，免疫治疗的效果存在差异。Keynote-158临床试验显示，所有肿瘤类型的MSI-H患者ORR为34.3%（95%CI为28.3%-40.8%），子宫内膜癌为57.1%，卵巢癌为33.3%。在韩国一项多中心研究中，宫颈癌的ORR为21.6%（8/37），卵巢癌为4.7%（2/43），子宫内膜癌为25.8%（8/31）。中国近期一项研究发现，在评估替雷利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者时，ORR为53.3%，其中子宫内膜癌患者的ORR为46.2%（6/13），DCR为53.8%（7/13）。1例宫颈癌和1例卵巢癌均达到PR。

尽管本研究结果与临床试验研究结果难以比较，但研究者观察到MSI-H妇科肿瘤的ORR与总人群无显著差异，总患者（n=35）的ORR为34.3%，而MSI-H组（n=11）的ORR为36.4%（表2）。随后，研究者进一步关注MSI-H发生率较高的子宫内膜癌。然而，与Marabelle的研究结果相反，其报道MSI-H子宫内膜癌的ORR更高（57.1%），中位PFS更长（25.7个月），而本研究中MSI-H子宫内膜癌的ORR为25.2%。令人惊讶的是，观察到MSI-H状态的宫颈癌具有较高的ORR（66.7%）。研究者推测这可能是由于宫颈癌中MSI-H的发生率较低。在仅有的3例接受ICIs治疗的MSI-H宫颈癌患者中，有2例达到ORR。最重要的是，本研究发现肿瘤缓解具有持久性：中位缓解持续时间尚未达到，这与先前的研究一致。与部分研究结果相比，本研究的中位PFS更长，总人群的中位PFS为9个月（95%CI为4-10个月），这可能是因为本中心并非所有治疗方案都是免疫抑制单药方案，许多患者接受了联合化疗或靶向治疗，从而导致疾病进展更缓慢。近期一项研究还发现，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的联合治疗为37.2%（35/94）的复发性子宫内膜癌患者带来了良好结局。这为MSS肿瘤提供了新的联合治疗策略。尽管MSS子宫内膜癌组中有2例已出现PD，但MSI-H子宫内膜癌组与MSS子宫内膜癌组的中位PFS和中位OS无统计学差异。一个可能的解释是，本研究中MSS的子宫内膜癌患者因PD-L1阳性而接受ICIs治疗。在NRG-GY018试验中，dMMR和pMMR亚组的PFS均显著改善（HR分别为0.30和0.54，p<0.001）。Yan的荟萃分析提供了确凿证据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗子宫内膜癌，尤其是pMMR/MSS状态的患者。因此，对于pMMR/MSS子宫内膜癌患者，需要探索免疫抑制剂与靶向治疗（如CDK4/6抑制剂、抗血管生成药物）的联合应用，以进一步提高疗效。

许多研究表明，替雷利珠单抗和帕博利珠单抗在妇科癌症的免疫治疗中具有相似的疗效。如本研究所示，接受帕博利珠单抗和替雷利珠单抗治疗的患者ORR相近（37.5% vs. 33.3%），且两组的中位PFS和中位OS无统计学差异。在宫颈癌中，帕博利珠单抗通常用于PD-L1阳性（CPS>1）或MSI-H/dMMR的患者。相比之下，替雷利珠单抗可能适用于PD-L1高表达（CPS≥10）或对宫颈癌免疫毒性更敏感的患者。然而，由于缺乏头对头试验，基于现有临床试验数据直接比较两者的疗效存在一定局限性。

据研究者所知，本研究是中国西部单一妇科中心开展的一项相对大型队列的回顾性研究，旨在评估多种妇科肿瘤类型中MSI-H的发生率以及ICIs在妇科癌症中的治疗应用。本中心MSI-H的发生率与大多数研究报道相当，妇科肿瘤免疫治疗的ORR中等偏高，缓解持续时间长，中位PFS延长，表明ICIs对妇科肿瘤具有显著的临床获益。本研究对晚期/复发性妇科癌症的免疫治疗具有重要意义，特别是对于子宫内膜癌，即使MSI检测为MSS，也可尝试将ICIs作为二线治疗。本研究存在一些局限性：作为一项真实世界的单中心回顾性研究，存在数据缺失和未知的问题，并引入了潜在的混杂因素和偏倚。例如，接受免疫治疗的患者中没有卵巢癌患者，仅有2例外阴癌患者。大多数接受免疫治疗的患者是由于PD-L1阳性，且接受免疫治疗的MSS子宫内膜癌患者样本量较小。然而，关于妇科肿瘤免疫治疗的真实世界研究较少，尤其是比较子宫内膜癌中MSI状态的研究。因此，未来的研究将通过多中心合作扩大样本量，以提高研究结果的统计学意义和临床适用性，并探索其他可预测ICIs治疗妇科癌症疗效的生物标志物。此外，TP53和POLE突变等分子分型对子宫内膜癌治疗应答的预测价值仍有待阐明。对于MSS患者，还需要进一步优化联合治疗策略（如免疫治疗+抗血管治疗+PARP抑制剂）。

本研究显示了三种主要妇科癌症的高MSI-H发生率，其中子宫内膜癌最高。本研究证实了ICIs治疗晚期或复发性妇科癌症患者的临床获益。在子宫内膜癌患者中，无论MSI-H还是MSS状态，免疫治疗的效果可能是一致的。

参考文献：

Kuang, Wei et al. “Frequency of microsatellite instability in gynecologic cancers and the efficacy of immune checkpoint inhibitors treated: real-world data from a single gynecologic center.” Frontiers in immunology vol. 16 1567824. 9 May. 2025, doi:10.3389/fimmu.2025.1567824

Tags： 真实世界数据：妇科癌症中MSI-H的发生率，免疫检查点抑制剂的治疗效果