导读

消化管管壁共分四层，由内向外分别为：黏膜层、黏膜下层、肌层和外膜。其中，黏膜层由内向外又分为上皮、固有层和黏膜肌层。小肠的上皮为单层柱状上皮，细胞排列呈波浪状，向腔内隆起形成绒毛，绒毛底部凹陷处为小肠腺，又称隐窝（见图1）。绒毛部上皮由吸收细胞、杯状细胞和少量内分泌细胞组成；隐窝处除上述细胞外，还有帕内特细胞和干细胞。

图1：小肠肠壁结构模式图

a.小肠肠壁的四层结构；b.黏膜层和黏膜下层隆起形成环状皱襞；c.紫红色部分为上皮

肠上皮是一支精密的细胞护卫队，日夜守护内部组织，抵御病原体和消化液的侵袭。隐窝中的“新兵”--干细胞沿肠壁向上迁移，在绒毛处成为具有吸收或分泌功能的“专业战士”，完成数天服役后，成熟细胞会启动“退役”程序，有序脱离组织进入肠腔。这种新旧更替既保证了战斗力，又确保了防御屏障始终稳固。传统观点认为，细胞脱离组织的方式是“被挤出”--细胞拥挤导致机械压缩。然而，一项发表于Science的最新研究“Epithelial tension controls intestinal cell extrusion”，揭示了更为核心的调控机制，证实肠上皮细胞的脱落主要由上皮张力调控，而非拥挤压力，这对传统认知提出了挑战。这股张力源于细胞骨架的收缩，并通过细胞连接进行力学整合。就像在上皮细胞层中组织了一场永不停歇的“拔河比赛”，那些相对“力气小”--无法维持足够张力的细胞就会被淘汰出局，从而确保整个组织屏障的力学完整性。

 

背景：肠上皮的稳态更新与传统“拥挤模型”

肠上皮细胞的更新周期约为3-6天。干细胞位于隐窝底部，不断分裂产生新细胞。这些细胞向上迁移并分化为吸收细胞、杯状细胞等功能细胞，最终在绒毛顶端被挤出至肠腔。

既往研究人员发现，细胞挤出现象沿绒毛干逐渐增加，并在绒毛顶端达到峰值。因此长期以来，人们认为细胞挤出是由于绒毛顶端空间有限，细胞拥挤、机械压缩所致。但有研究发现，细胞密度在隐窝和绒毛基部较高，沿绒毛干降低，并在绒毛顶端恢复至绒毛基部水平。因此，“拥挤模型”似乎不足以解释细胞挤出模式。

核心发现：张力，而非拥挤，主导细胞挤出

1. 细胞挤出发生在张力区域，而非高密度区域

为深入探究细胞挤出的机制，研究团队构建了小鼠肠道类器官模型，该类器官能高度模拟真实肠道的结构和功能。通过追踪类器官中数百个挤出事件，研究人员观察到两种不同的挤出模式：一种在挤出前出现核碎片化，表明是由凋亡驱动的挤出，这种挤出模式主要见于隐窝区，较少发生；另一种显示挤出时核完整，为活细胞挤出，绒毛区域中大多数（92%）挤出是活细胞挤出（见图2）。

图2：肠道类器官中的细胞挤出

同时，研究人员发现，挤出并非发生在细胞密度最高的区域，相反，挤出多发生于平均细胞密度区或低细胞密度区。进一步在小鼠肠道中进行激光切割实验发现，无论是绒毛干还是绒毛顶端，组织在切割后均向外回弹，表明这些区域处于张力状态，而非压缩状态。因此，这种活细胞发生的细胞挤出并非由拥挤驱动，而是由张力驱动。

2. 基底面肌动蛋白-肌球蛋白网络动态波动，形成“拔河”机制

研究人员发现，肠上皮细胞的基底面存在一个高度动态的肌动蛋白-肌球蛋白网络。该网络会周期性收缩和松弛，导致细胞基底部面积发生脉冲性变化。当一个细胞收缩时，其邻近细胞会扩张，反之亦然。这种相互牵拉的行为类似于“拔河比赛”，细胞通过这种方式不断试探彼此的力学强度。

3. 机械弱势细胞更易被挤出

通过光遗传学增强部分细胞的收缩力后，研究人员发现，那些未被激活、收缩力较弱的细胞更容易被挤出。同样，在类器官中，肌球蛋白功能缺陷的细胞（如Myh9+/−）也更易被挤出。这表明，细胞挤出的决定因素不是“谁占的地方多”，而是“谁的力气大”。

4. 机械损伤或收缩力丧失直接触发挤出

当使用激光破坏单个细胞的基底部细胞骨架时，该细胞会在1小时内被挤出。而若激光仅靶向细胞核，则无此效应。这表明，细胞能否维持基底面张力直接决定了其是否被挤出（见图3）。

图3：细胞不同部位的机械损伤

5. 细胞挤出是组织水平的协同行为

研究人员还发现，当一个细胞开始挤出时，其周围的细胞也会上调肌球蛋白II，共同收缩，形成一个“收缩环”，推动该细胞向外排出。这表明挤出不是单个细胞的行为，而是整个上皮组织的协同反应。

疾病关联：先天性簇绒肠病中的张力失调

为了验证这一机制在疾病中的作用，研究人员构建了Epcam基因敲除的类器官模型。Epcam是一种上皮细胞粘附分子，其突变会导致先天性簇绒肠病，患者常伴有严重腹泻和肠道屏障功能障碍。

研究发现，Epcam缺失会导致肌球蛋白II过度活化，组织张力升高，挤出率增加。在混合细胞实验中，过度活跃的肌球蛋白II会优先驱动收缩性较弱的野生型细胞被挤出，表明机械性竞争在疾病发生中起关键作用。

意义与展望

这项研究不仅修正了我们对肠道稳态的传统理解，更提出了一个全新的“张力调控挤出”模型。肠上皮不再是被动承受细胞拥挤的“传送带”，而是一个主动进行“力学筛选”的动态系统，通过不断淘汰弱势细胞，维持组织的机械完整性。相关研究方法也可能适用于其他上皮组织，如皮肤、呼吸道等。更重要的是，许多疾病（如炎症性肠病、结肠癌等）都涉及上皮屏障功能的破坏和细胞挤出的异常。靶向调控细胞张力，可能成为未来治疗这些疾病的新策略。

这项研究通过多学科交叉的方法，首次揭示了肠上皮细胞挤出的力学调控机制，不仅回答了基础生物学中的重要问题，也为相关疾病的治疗提供了新的视角。我们正在学习如何与细胞“交流”，而力学，正是这种对话中至关重要的“语言”。

论文信息

Krueger D, Spoelstra WK, Mastebroek DJ, et al. Epithelial tension controls intestinal cell extrusion. Science. 2025;389(6764):eadr8753.

https://doi.org/10.1126/science.adr8753

Tags： Science：肠上皮细胞的“拔河比赛”：谁力气小，谁就被淘汰！「eG学术观察」