鼻窦小细胞神经内分泌癌（SCNEC）是鼻窦腔罕见的恶性上皮性神经内分泌肿瘤，通常单独发生，与小细胞肺癌（SCLC）同时发生十分罕见。本文报告一例 65 岁男性患者，诊断为SCNEC合并同时性SCLC。患者接受一线含铂双药化疗联合度伐利尤单抗治疗，随后接受胸部及头颈部区域放疗。截至 2024 年 6 月 9 日，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST标准），随访计算机断层扫描和磁共振成像显示完全缓解。本病例强调了准确诊断原发灶特征的必要性，以及规范采用化疗、放疗、免疫检查点抑制剂免疫治疗和靶向预防性脑放疗等治疗模式的必要性。

背 景

鼻窦小细胞神经内分泌癌（SCNEC）是鼻窦腔的一种低分化恶性上皮性神经内分泌肿瘤。鼻腔及鼻中隔（32.5%）是最常见的受累部位，紧随其后的是筛窦（31.3%）。世界卫生组织（WHO）发布的第五版《头颈部肿瘤分类》将高分化上皮性神经内分泌肿瘤定义为神经内分泌瘤（NET），将低分化神经内分泌肿瘤定义为神经内分泌癌（NECs）。后者根据细胞形态学特征进一步分为小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。免疫组织化学生物标志物，包括（但不限于）神经内分泌分化标志物（胰岛素瘤相关蛋白1、嗜铬粒蛋白A和突触素）、细胞角蛋白和Ki-67，有助于准确界定神经内分泌性质。一些学者通过神经内分泌免疫组织化学指标结合基因谱，探讨了鼻窦SCNEC与头颈部其他类型未分化癌的差异。他们证实了细胞角蛋白和神经内分泌成分的表达模式，全基因组拷贝数谱分析有助于鉴别诊断。鼻窦SCNEC中细胞角蛋白和神经内分泌标志物表达模式为阳性，且整个染色体片段存在高水平的获得和缺失。鼻窦SCNEC是一种罕见的侵袭性癌，仅占所有鼻窦恶性肿瘤的 5%，目前缺乏标准治疗方案。Kao及其同事报告，鼻窦SCNEC患者的 5 年总生存率（OS）为 21.1%。鼻窦SCNEC在肺外小细胞癌（ESCC）中占比极低。根据 2006 年至 2014 年一项纳入 5747 例ESCC确诊患者的研究，结果显示最常见的诊断部位是泌尿生殖系统亚部位（43%），其次是胃肠道（27%）、妇科（17%）、头颈部（11%）和乳腺（2%）。

鉴于鼻窦SCNEC病例的稀缺性，其治疗模式主要借鉴小细胞肺癌（SCLC）的治疗策略或根据原发部位调整的标准治疗方案。对于局限期小细胞肺癌，同步放化疗是一线治疗，因为现有随机对照试验（RCTs）不支持手术切除作为治疗选择，除非患者为极早期。对于广泛期小细胞肺癌，4-6 个周期的铂类联合依托泊苷一直是首选一线治疗方案。近年来，免疫治疗的加入为广泛期小细胞肺癌的一线治疗建立了新标准，显著改善了总生存率。两项探讨胸部放疗在广泛期小细胞肺癌中作用的III期随机对照试验表明，接受胸部放疗的患者生存期显著长于单纯接受化疗的患者（中位总生存期 17 个月 vs. 11 个月；5 年生存率分别为 9.1% vs. 3.7%；P=0.041）。与观察相比，预防性脑放疗（PCI）可显著降低任何分期小细胞肺癌患者的症状性脑转移风险，并延长中位生存期。PCI已被证实可延长小细胞肺癌患者的生存期。然而，其在鼻窦SCNEC中的作用尚不清楚，因为研究表明，与小细胞肺癌患者相比，鼻窦SCNEC患者的脑转移发生率较低。然而，一个值得注意的例外情况表明，起源于头颈部的肺外小细胞癌与较高的脑转移发生率相关，因此证明在此类病例中添加PCI是合理的。

病 例

患者男，65 岁，2021 年 7 月 14 日因“鼻出血 1 个月，伴左侧颈部无痛性肿块逐渐增大”就诊于深圳市人民医院。患者就诊前未接受任何治疗。否认有声音嘶哑、耳痛、吞咽困难、视力模糊、咳嗽、呼吸困难或咯血等伴随症状。体格检查发现肿大淋巴结：左侧下颌下 1 枚，上颈部 1 枚，直径均为 3×3 cm，触诊无压痛。患者无重要既往病史，无吸烟史，无癌症家族史。实验室检查显示神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平升高（20 ng/ml），超出 16 ng/ml的正常参考范围。血尿常规、肝功能酶、肾功能及血清学检查（包括人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和梅毒）均正常。鼻腔鼻窦及颈部增强磁共振成像（MRI）显示左侧鼻腔及筛窦气房内有强化软组织病变，最大横截面为 3.7×2.0 cm，伴颈部肿大淋巴结（图1A-D）。胸部增强计算机断层扫描（CT）显示左下肺有一实性结节，最大横截面为 3.7×2.1 cm，伴多发纵隔肿大淋巴结（图2A-C）。左侧鼻腔区域及左下肺肿块细针穿刺检查提示高级别神经内分泌癌（NEC）。肿瘤细胞形态一致，酷似淋巴细胞，大小约为成熟淋巴细胞的 2-3 倍。形态学上，肿瘤细胞胞质稀少，染色质呈颗粒状；细胞形态为卵圆形至梭形，明显无核仁；部分区域可见明显挤压假象（为小细胞癌的提示性特征）。免疫组化切片显示神经内分泌分化：突触素和分化簇56（CD56）强阳性，嗜铬粒蛋白A局灶阳性；肿瘤细胞Ki-67增殖指数为95%，鳞状细胞标志物p63和腺癌标志物细胞角蛋白7（CK7）均阴性（图3A-H）。程序性死亡配体1（PD-L1）检查阳性[综合阳性评分（CPS）≥20]。脑增强MRI未见转移灶，腹部增强CT及骨显像未见转移。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版分期系统，术前临床分期定义为：鼻窦小细胞癌IVa期（cT4N3bM0），小细胞肺癌（SCLC）IIIa期（cT2N2M0）。

▲图1 治疗期间头部MRI变化

▲图2 治疗期间胸部CT变化

▲图3 鼻窦病变的镜下结果

2021 年 7 月 29 日至 11 月 30 日，患者接受了 6 个周期的顺铂、依托泊苷联合度伐利尤单抗治疗。采用标准剂量：顺铂（60-80 mg/m²）第 1 天给药；依托泊苷（100-120 mg/m²）第1、2、3天给药；度伐利尤单抗（1500 mg）每 3 周为 1 个周期，于每个周期第 1 天给药。完成 4 个周期顺铂+依托泊苷+度伐利尤单抗治疗后，增强MRI显示左侧鼻腔区域及筛窦气房内软组织病变消失，颈部肿大淋巴结缩小（图1E-H）；胸部CT显示左下肺肿瘤消失，纵隔肿大淋巴结缩小（图2D-F）。鉴于患者应答显著且耐受性良好，额外接受了 2 个周期的顺铂+依托泊苷+度伐利尤单抗治疗。随后，患者接受度伐利尤单抗维持治疗至2022 年 4 月。MRI显示颈部及纵隔残留肿大淋巴结，遂于 2022 年 4 月 13 日至 5 月 4 日接受胸部放疗：原发肿瘤区域及受累纵隔淋巴结给予标准放疗剂量 45 Gy，每日 2 次，分 30 次，3 周内完成。此后不久，于 2022 年 5 月 9 日至 6 月 20 日接受头颈部放疗：原发肿瘤区域 63 Gy/30 次，颈部残留肿大淋巴结 66 Gy/30 次，预防性颈部淋巴结区域（Ib、II-IV区）50.1 Gy/30 次，7 周内完成。患者对该治疗耐受性良好。放疗结束时及至今，随访胸部CT及头颈部MRI均显示完全缓解。考虑到小细胞癌的高度侵袭性及药物捐赠政策，患者共接受度伐利尤单抗维持治疗 2 年，直至 2023 年 8 月 1 日。因对原发肿瘤完全缓解满意，患者拒绝接受预防性脑放疗（PCI）。自首次入院至 2024 年 6 月 9 日，患者定期接受监测，包括血常规、肝肾功能、心肌酶及甲状腺功能常规检查。监测期间，上述检查持续无明显异常，患者仅出现轻度免疫性肺炎（图4A-D），未发生其他免疫系统相关症状。

▲图4 肺炎的CT表现

讨 论

本病例为鼻窦小细胞神经内分泌癌（SCNEC）累及鼻腔及筛窦气房的罕见病例。在本病例中，苏木精-伊红（HE）染色下观察到的典型且独特的组织学表现足以明确诊断，而突触素和嗜铬粒蛋白的阳性结果进一步支持了该诊断。在病理形态学方面，鼻窦病变与肺部肿瘤的镜下特征一致。就影像学特征而言，鼻腔鼻窦并非小细胞肺癌（SCLC）的典型转移部位；相反，鼻窦小细胞癌多为局部晚期肿瘤，远处转移风险相对较低。Van der等研究显示，在 115 例鼻腔鼻窦小细胞癌患者中，仅 3.1% 出现远处转移。此外，转移性肺癌通常表现为肺外周带多发结节。因此，难以区分患者病情是肿瘤转移还是双原发灶。经综合讨论，研究人员决定按照广泛期小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案对患者进行治疗：免疫治疗联合顺铂+依托泊苷。迄今为止最大规模的肺外小细胞癌（ESCC）研究表明，放化疗可带来最长生存期。该研究队列包含 5747 例患者，头颈部肺外小细胞癌患者的中位总生存期（OS）为 23.64 个月，且放化疗可改善总生存期。接受头颈部放疗（联合或不联合化疗）患者的总生存期是单纯接受化疗患者的两倍。头颈部亚部位与总生存期改善相关，提示根治剂量放疗可能有利于生存。放化疗基础上联合手术并不能改善患者生存期。类似地，另一项研究报道 10 例原发性鼻窦小细胞神经内分泌癌患者的中位总生存期为 24.7 个月（范围：5.7-247.4 个月）。一项荟萃分析显示，接受手术、放疗及化疗综合治疗的鼻窦小细胞神经内分泌癌患者 5 年疾病特异性生存率为 46.1%。总体而言，放化疗联合是鼻窦小细胞神经内分泌癌最常用的治疗方式。

预防性脑放疗（PCI）被推荐作为年龄 <75 岁、体能状态评分 0-2 分且一线化疗后无进展的IV期小细胞肺癌（SCLC）患者的标准治疗。然而，研究表明，与小细胞肺癌相比，肺外小细胞癌（ESCC）的早期死亡率和脑转移发生率较低。Daniel等人报道，18 例确诊肺外小细胞癌患者中，仅 1 例出现孤立性脑转移。类似地，本例患者未接受预防性脑放疗，且 3 年后仍未观察到脑转移迹象。尽管如此，预防性脑放疗在鼻窦小细胞神经内分泌癌治疗中的疗效尚未明确，目前数据不足以支持常规应用预防性脑放疗。此外，一项回顾性分析得出结论：抗PD-1/PD-L1治疗未能降低小细胞癌患者的脑转移发生风险。因此，本例患者未行预防性脑放疗存在一定争议。

免疫治疗是小细胞肺癌（SCLC）治疗的潜在有效手段。已有研究表明，在标准化疗（联合或不联合放疗）基础上加入免疫治疗可提高缓解率。Salhab M等人研究显示，PD-L1阳性的肺外小细胞癌（ESCC）患者较PD-L1阴性患者具有更高的总缓解率和更长的中位总生存期。该研究记录了 34 例PD-L1阳性患者中，12 例（35%）综合阳性评分（CPS）≥1，2例综合阳性评分 >80。本例患者PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥20）。随访期间，患者在度伐利尤单抗治疗第 16 周期出现I级放射性肺炎，无咳嗽、咳痰等临床症状；未予特殊处理，在第 26 周期免疫治疗时自行缓解。Wang等人针对免疫检查点抑制剂相关治疗不良反应进行了迄今为止规模最大、最全面的荟萃分析，结果显示PD-L1抑制剂较PD-1抑制剂安全性更高，≥3 级不良反应发生率更低。这一现象可能与PD-1的额外配体PD-L2有关，后者可能维持一定水平的检查点信号传导。

鼻窦小细胞神经内分泌癌（SCNEC）与鳞状细胞癌（SCC）并存相对罕见，其脑转移发生率尚不明确。本病例为潜在治疗策略提供了新视角：免疫治疗联合含铂方案及局部放疗可延长鼻窦小细胞神经内分泌癌与鳞状细胞癌患者的生存期，为临床提供了新的治疗方向。

参考文献：

Quan R, Han L, Wu S and Li X (2025) Sinonasal small-cell carcinoma combined concurrently with small-cell lung carcinoma: case report and literature review. Front. Immunol. 16:1457907. doi: 10.3389/fimmu.2025.1457907

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