为了对2013年第四届白血病感染欧洲会议（ECIL-4）发布的社区获得性呼吸道病毒（CARV）感染建议进行更新，学者回顾了2014年1月1日至2024年6月30日期间关于腺病毒、博卡病毒、冠状病毒、流感病毒、偏肺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和鼻病毒在血液恶性肿瘤患者或接受造血细胞移植（HCT）患者中的相关研究，更新的ECIL建议（ECIL-10）近日发表于《Lancet Infectious Diseases》。

引言

社区获得性呼吸道病毒（CARVs）是普通人群发病和死亡的主要原因，其中儿童、老年人和免疫功能低下者发生严重表现和不良结局的风险最高。CARV尤其影响血液系统恶性肿瘤患者、接受自体或异基因造血细胞移植（HCT）的患者，以及接受其他治疗如B细胞靶向小分子药物、单克隆或双特异性抗体，或CAR-T细胞疗法的患者。严重程度和不良结局的风险因素包括基础疾病、化疗和预处理方案的短期和长期影响、持续性低丙种球蛋白血症，以及为治疗基础疾病或不良免疫反应（如移植物抗宿主病[GVHD]）而使用的药物的免疫抑制效应。

先前已综述过由CARV引起的呼吸道传染病（CARV-RTID）的病理生理学。RTID是由于缺乏或抑制了CARV特异性的体液和细胞免疫，而这些免疫是病毒暴露后早期中和和终止感染所必需的。广泛且长时间的CARV复制驱动呼吸道黏膜和上皮内衬的细胞病变损伤。先天免疫反应的过度激活加剧了局部和全身炎症的症状和体征，导致弥漫性肺泡损伤、氧饱和度降低、危及生命的毛细血管渗漏和肺纤维化增加。此外，受损的黏膜纤毛清除功能增加细菌和真菌合并感染的风险，所有这些都可能导致CARV-RTID的急性和长期发病率和死亡率。下呼吸道感染（LRTID）尤其关键，可能由甲型或乙型流感病毒或SARS-CoV-2等病原体引起的原发性病毒性肺炎所致，但大多数病例发生在上呼吸道感染（URTID）之后。接受HCT的患者和血液系统恶性肿瘤患者发生LRTID的主要原因是甲型和乙型流感病毒、RSV、人偏肺病毒（HMPV）、副流感病毒（HPIVs）、SARS-CoV-2和人腺病毒（HAdVs）。也有报道称人鼻病毒（HRhVs）或人冠状病毒（HCoVs）引起的病例，而关于人博卡病毒（HBoVs）和人多瘤病毒的信息很少。值得注意的是，向LRTID的进展与免疫功能受损的临床和实验室替代指标相关，因此，免疫缺陷评分有助于识别接受异基因HCT且进展为LRTID、住院、重症监护和死亡高风险的患者。对于血液恶性肿瘤患者、接受HCT的患者或接受CAR T细胞治疗及其他疗法的患者，接种疫苗、感染控制、及时的诊断检测、早期改善免疫效应细胞功能的干预措施以及在有抗病毒治疗的情况下尽早开始治疗，可以减轻CARV的不良后果。

CARV在血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT患者中的流行病学

血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT患者的CARV感染表现出与普通人群相似的季节性。尽管CARV全年均可检测到，但HRhV在温暖季节占主导地位，而流感病毒、RSV、HMPV、HPIV和HCoV的比率在寒冷季节增加，并在北半球和南半球均可达到流行阈值。然而，在2009年流感大流行的第一阶段和2020年COVID-19大流行期间，普通人群以及血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者中CARV发病率急剧下降。尽管在COVID-19大流行早期阶段，欧洲接受自体和异基因HCT的患者数量短暂下降（主要由于推迟了非恶性疾病的指征），但细菌和真菌重复感染的相对比率保持相似甚至增加。这些比率反映了SARS-CoV-2和已确定的CARV引起的广泛病毒细胞病变损伤后的共同病理生理学，以及对重症监护、有创氧合和抗炎治疗的需求。在大流行后SARS-CoV-2以外的CARV在普通人群中重新出现之后，血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者中的CARV-RTID比率也有所增加。值得注意的是，CARV感染的临床影响在接受大剂量化疗、HCT预处理或大剂量皮质类固醇的患者中仍然最高，甲型和乙型流感病毒、SARS-CoV-2、RSV、HMPV和HPIV具有显著的发病率和死亡率。

在本综述中，基于证据更新了2013年发布的第4届欧洲白血病感染会议关于血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT患者CARV感染管理的建议，并强调了在免疫接种和抗病毒药物方面未满足的需求，以降低这些患者中CARV相关的发病率和死亡率。

血液系统恶性肿瘤患者或HCT患者推荐哪些病毒学检测？

核酸检测（NAT）是实验室确诊血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT患者CARV感染的首选方法。快速NAT（周转时间少于2小时）是首选，以支持关于住院、感染控制、修改或推迟化疗或预处理程序以及抗病毒治疗（如可用）的及时决策。大多数市售检测方法（包括多重NAT）默认报告定性结果，但也有一些已获批准的检测可以通过循环阈值（Ct值）或每毫升总核酸提取物的拷贝数来获得相对的CARV载量。定量NAT在部分中心用于确定CARV载量，使临床医生能够跟踪受影响患者的具体病毒学过程，并避免重复仅提供定性结果的多重NAT。值得注意的是，采样和检测的变异性以及缺乏可互换的标准目前阻碍了关于CARV载量或循环阈值的一般性建议。NAT也可作为本地实验室未常规检测的CARV（如禽流感病毒A变异株）的参考方法。鉴于北美和其他地区禽流感病例数量的增加，参考实验室提供针对禽流感病毒A的特异性NAT以进行实验室确诊。

CARV的直接抗原检测可提供快速结果（包括通过自测），不依赖医生或机构。然而考虑到对医疗护理的潜在后果，医生应在临床背景下解释结果，以决定是否需要通过NAT进行确认检测。虽然阳性抗原检测结果被认为是可靠的，但阴性结果不能排除甲型或乙型流感病毒、RSV或SARS-CoV-2，因为它们比NAT的敏感性低。由于周转时间长且需要专业的实验室资源，细胞培养技术的病毒分离已基本被放弃。CARV特异性血清学不推荐用于CARV-RTID的诊断或管理，因为抗体反应在免疫功能低下的血液肿瘤和HCT患者中尤其不可靠。

如何预防血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者的CARV感染？

感染控制措施是预防血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者在医疗机构内、外暴露于CARV的关键（表1）。

表1. 血液肿瘤和HCT患者预CARV的建议

建议内容

ESCMID等级*

患者及接触者应遵守良好的个人卫生习惯，如勤洗手、咳嗽和打喷嚏时捂住口鼻、安全处理口腔和鼻腔分泌物

All

患者应避免在医院和社区中与患有呼吸道传染病（RTID）的个体接触

All

在医疗机构之外，患者应避免在公共场所拥挤，并根据当地流行病学风险采取个人防护措施

All

在医疗机构内部，应对患有RTID的患者采取感染控制措施，包括使用单间，医护人员和访客需采取严格的个人防护措施（飞沫和接触预防措施，包括手套、隔离衣和口罩）

All†

所有患有由CARV引起的RTID的访客和医护人员应被限制接触患者和进入病房

All

由于CARV暴露风险高、排毒时间长且易于传播，门诊和住院服务中患者与儿童的接触应受机构政策规范

BIII

患有RTID的门诊患者应根据感染控制措施（即，在与接受HCT或患有血液恶性肿瘤的其他患者分开的设施和房间内）进行诊治

BIII

所有这些建议应在给予CAR-T细胞或B细胞靶向抗体及药物治疗之前和之后应用于患者

All

预防措施包括避免在公共场所拥挤，并根据流行病学风险遵守个人防护措施。应限制有RTID症状或体征的访客或医疗保健提供者进入医院。在医院和照顾此类患者的机构中，血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT的患者与儿童之间的接触应受机构政策规范。CARV在传播效率和方式以及对消毒和手部卫生程序的灭活敏感性方面有所不同。尽管如此，建议对所有有呼吸道症状的血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT的患者，或CARV检测呈阳性的患者采取统一的飞沫和接触预防措施。对于接受住院治疗且CARV检测呈阳性的患者，推荐使用私人房间（如果有条件，则首选负压房间）。对于因严重且长时间中性粒细胞减少而住在高效微粒空气（HEPA）过滤医院房间的患者，需要制定本地政策以防止因过滤器污染或正压引起的医院内传播。建议医疗保健提供者和访客普遍使用个人防护装备。血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT的无症状患者中，长时间的CARV排毒多可超过初始诊断后1-2个月，并且可能是医院内传播、宿主内和宿主间病毒进化、免疫逃逸和抗病毒耐药性的重要来源。免疫抑制治疗和严重的免疫缺陷评分与长期排毒相关。

哪些临床考虑与血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者相关？

有症状的血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT的患者按先前推荐进行诊断，诊断信心基于临床标准，并得到流行病学、病毒学检测、影像学和临床医生判断（该疾病是由传染性病原体引起）的支持。然而，接受CAR T细胞治疗的患者可能表现出模拟感染的症状和体征，这是由于治疗相关的免疫失调。对于病毒学检测，样本应从临床累及的主要部位获取（表2）。鼻拭子、鼻咽拭子或联合鼻-口咽拭子通常用于URTID检测。唾液、口腔、鼻腔或中鼻甲拭子（由患者自己或医疗保健专业人员操作）已与鼻咽拭子结合使用，但单独使用可能敏感性较低。对于LRTID，诊断考虑在本节后面详述，包括检测支气管肺泡灌洗液。

表2. 出现CARV-RTID的血液恶性肿瘤患者及HCT患者的诊断与推迟治疗建议

建议内容

                                                 ESCMID 等级*

诊断检测建议†

 

出现上呼吸道感染（URTID）或下呼吸道感染（LRTID）的HCT候选者或接受者应通过多重核酸扩增检测（NAT）检测CARV，以指导感染控制措施、治疗以及推迟化疗或HCT的决定

All

对于所有因RTID即将入院或已入院的所有患者，推荐进行全面的诊断性NAT（CARV多重NAT），覆盖甲型和乙型流感病毒、SARS-CoV-2、呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒（HPIV）、人偏肺病毒（HMPV）、人鼻病毒（HRhV）、人冠状病毒（HCoV）和人腺病毒（HAdV）

BIII

在不提供CARV多重NAT的医疗中心，应进行甲型和乙型流感病毒、SARS-CoV-2和RSV的一线诊断检测，如果结果为阴性，则根据流行病学指征进行HMPV和HPIV 1-4或其他特定CARV（如HRhV和HAdV）的二线诊断检测

All†

标本应从临床受累部位采集，URTID最好采集鼻拭子、鼻咽拭子或鼻口咽拭子，LRTID则通过支气管肺泡灌洗液采集（若无法进行支气管肺泡灌洗，可采集气管吸出物）

All

由CARV引起的LRTID患者应考虑进行支气管肺泡灌洗和更广泛的诊断检测

All

肺活检（经支气管、胸腔镜或开放手术技术）仍是一种极端的诊断措施，可考虑用于评估临床治疗失败及其他并存的肺部情况

CIII

不推荐对成人进行博卡病毒（HBoV）检测，因为研究表明其对接受HCT的患者或血液恶性肿瘤患者无临床影响，并质疑其致病作用

DIII

对于儿科患者，由于数据不足或不确定，不推荐进行HBoV检测

CIII

推迟治疗建议‡

 

对于计划进行异基因HCT并被诊断患有由CARV引起的LRTID的患者，应考虑推迟移植或（若可行）采用降低强度的预处理方案

All (推迟) 或   BIII (预处理)

对于计划进行异基因HCT并被诊断患有由CARV引起的URTID的患者，对于具有高倾向进展为LRTID的CARV（如甲型或乙型流感病毒、RSV、HMPV或HPIV），应考虑推迟移植或（若可行）采用降低强度的预处理方案

All (推迟) 或   BIII (预处理)

对于计划进行自体HCT并被诊断患有由CARV引起的LRTID的患者，应考虑推迟移植

All

对于计划进行自体HCT并被诊断患有由CARV引起的URTID的患者，对于具有高倾向进展为LRTID的CARV（如甲型或乙型流感病毒、RSV、HMPV或HPIV），应考虑推迟预处理治疗

BIII

对于计划进行化疗并被诊断患有由CARV引起的LRTID的血液恶性肿瘤患者，应考虑推迟化疗

All

对于计划进行化疗并被诊断患有由CARV引起的URTID的血液恶性肿瘤患者，对于具有高倾向进展为LRTID的CARV（如甲型或乙型流感病毒、RSV、HMPV或HPIV），应考虑推迟化疗

BIII

无症状的血液系统恶性肿瘤患者和HCT的患者对管理构成挑战，因为他们可能是：症状后期（从RTID临床恢复后的时期通常与该组中长时间和高量的CARV排毒相关）；症状前期（如果最近暴露过），因此有恶化的风险；真正无症状并在整个随访期间保持如此。重要的是，化疗、预处理或免疫抑制药物也会突然诱发不良临床病程。然而，对入院无症状患者进行普遍筛查存在争议，因为存在财务和诊断负担。虽然不能给出一般性建议，但在计划进行严重损害免疫功能的治疗时，一些机构会在流行病学风险增加时考虑对无症状的血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT的患者进行CARV检测。

对于血液恶性肿瘤患者以及接受HCT的患者而言，上呼吸道感染（URTID）（例如，流鼻涕、鼻炎、鼻后滴漏、咳嗽以及鼻窦堵塞）通常会持续发展为LRTID（例如，气管炎、支气管炎和肺炎）。在RTID的早期临床过程中，如果在上呼吸道样本中检测到CARV，并且患者出现临床症状和体征、低氧血症，或影像学检查显示新的或进展性的异常，或者存在这些因素的组合，那么大多数病例将作为可能由CARV引起的肺炎进行管理。临床恶化和严重的RTID病例需要拓宽对共存病理的鉴别诊断，特别是在血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者存在多病共存的情况下。与常规胸部X光片相比，胸部CT扫描对确诊和排除CARV 相关肺炎具有更高的预测价值，胸部CT扫描还可用于评估临床病程并指导支气管镜检查、支气管肺泡灌洗或活检获取。然而，在鼻咽拭子中检测到特定的CARV（如HRhV、HCoV、HAdV和HBoV）可能不足以诊断为可能的CARV 相关肺炎，因为不同的CARV可能存在于下呼吸道。在支气管肺泡灌洗液中检测到CARV可支持实验室确诊的CARV 相关肺炎的诊断。支气管镜检查存在风险，即通过敏感的支气管肺泡灌洗液NAT检测到来自上呼吸道的污染性CARV。虽然不能给出普遍指导，但有专家要求支气管肺泡灌洗液中的CARV载量比匹配的鼻咽拭子高10-100倍才能诊断CARV-LRTID。在肺组织中显示CARV病理是最终证据，但由于经支气管钳夹活检、冷冻活检、开胸肺活检或电视辅助胸腔镜手术的侵入性和相关并发症风险，在血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT患者的临床病程早期很少进行。然而，改进的经支气管冷冻活检技术可能比钳夹提供更高的诊断率，且在表现为间质性肺病的病变中并发症率同样低。除了慢性肺移植物病、闭塞性细支气管炎综合征或肺GVHD外，血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者的鉴别诊断还包括白血病或感染性浸润。在一项对1980年至2014年间发表的95项研究进行的荟萃分析中，通过支气管肺泡灌洗更常做出感染性诊断，而通过肺活检更常做出非感染性诊断，并且更可能改变管理。与细菌、真菌和一些病毒原因（如腺病毒或疱疹病毒）不同，目前对肺活检进行CARV特异性诊断研究因缺乏标准化工具而受到限制，因此依赖于当地对CARV特异性免疫组化的专业知识或依赖于新的分子和宏基因组学方法。在许多研究中，实验室确诊和活检证实的CARV-LRTID被合并为确诊的CARV肺炎。

CARV阳性患者的临床管理何时改变？

对于实验室确诊为 CARV 的血液系统恶性肿瘤患者及HCT患者，只有在推迟治疗基础疾病是合理的前提下，才可尝试推迟或调整其临床治疗方案（表2）。患者特征如虚弱和合并症、治疗选择（特别是免疫抑制或骨髓抑制药物）以及检测到的特定CARV及其治疗选择是决定CARV-RTID预后的关键因素。淋系恶性肿瘤越来越多地使用小分子药物、CAR T细胞以及靶向CD19、CD20、CD22、BCMA、GPRC5D或Fc受体同源5的耗竭性单克隆或双特异性T细胞衔接抗体进行治疗，这些治疗可诱导持久的B细胞功能障碍、耗竭、低丙种球蛋白血症，甚至T细胞功能障碍。大多数中心考虑在CARV阳性患者中推迟此类治疗，即使是那些无症状的上呼吸道感染患者。值得注意的是，这些建议并非基于随机试验。

对流感病毒有何推荐？

推荐所有血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT的患者每年使用季节性灭活流感疫苗（IIV）进行针对甲型和乙型流感病毒的主动免疫接种（表3）。

表3. 甲型和乙型流感疫苗接种建议

建议内容

ESCMID 等级*

一般方面

 

减毒活流感疫苗不应用于免疫功能低下的患者

DIII

接受异基因HCT的患者

 

推荐所有移植后6个月的患者在流感季节开始时接种年度季节性灭活流感疫苗（IV）

All

尽管可能比在6个月时接种效力低，但应考虑对所有移植后3个月的患者在流感季节开始时接种年度季节性IV

All†

应每年重复接种

All†

接受自体HCT的患者

 

推荐所有移植后3个月的患者在流感季节开始时接种年度季节性IV

All†

应每年重复接种

All†

血液恶性肿瘤患者

 

推荐所有患者在流感季节开始时接种年度季节性IV

All†

应每年重复接种

All†

接受B细胞靶向治疗（如耗竭性抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体或小分子抑制剂）的患者

 

目前数据不足，但由于预计在治疗期间及之后数月疫苗反应会很低或缺失，可考虑根据国家规定或本地方案（参照异基因HCT患者在剂量、时机和重复接种方面的建议）接种季节性IV

CIII

成人患者

 

推荐接受异基因HCT的患者接种针对甲型和乙型流感病毒的高剂量三价IV

All

有数据支持高剂量非佐剂IV能增加免疫原性

声明

支持佐剂IV比非佐剂IV具有更高临床疗效的数据不足

声明

儿科患者

 

应对接受异基因和自体HCT的儿科受者尽早（移植后3个月）接种IV

All

推荐接受异基因HCT的儿科患者接种年度高剂量三价IV

BIII

对于在移植后3个月即接种疫苗或存在疫苗反应低或缺如风险的患者，应考虑在首次接种后4周给予第二剂标准剂量三价/四价IV

BIII

对于6个月至3岁首次在移植后接受标准剂量流感疫苗接种的儿童，可在首剂后4周推荐第二剂标准剂量

BIII

对于3岁以上儿童，在疫情 prolonged 爆发期间可推荐第二剂高剂量三价IV

BIII

建议更新需与国家规定相协调，后者定义了用于儿科接种的特定IV和年龄范围

声明

医护人员和密切接触者

 

与免疫功能低下患者接触的医护人员应每年接种IV

All†

HCT受者的密切接触者或家庭成员应在移植前和移植后第一个流感季节开始时接种IV

All†

只要患者被判断为免疫功能低下，HCT受者的密切接触者或家庭成员应每年接种IV

BIII

减毒活流感疫苗不应用于HCT受者移植后12个月内、正在治疗移植物抗宿主病（GVHD）或血液恶性肿瘤正在接受积极化疗的患者的密切接触者或家庭成员

DIII

如果接触者不慎使用了减毒活流感疫苗，对于无症状个体应实施口罩和接触预防措施1周，对于有症状的接触者则在其有症状期间实施

CIII

这些患者及其密切接触者不应使用减毒活流感疫苗，因为病毒排出可能增加传播风险。如果减毒活病毒疫苗意外用于接触者，应佩戴口罩并采取接触预防措施至少1周，但缺乏支持此建议的明确数据。

对于接受异基因HCT的成年患者，强烈建议在流感季节开始时对移植后至少6个月的患者进行主动免疫接种。然而，由于传播和严重疾病的风险增加，最早可在移植后3个月推荐接种疫苗。当前数据未表明在成年异基因HCT受者中，佐剂IIV比非佐剂IIV具有更高的临床效力，但数据确实表明，两剂高剂量三价IIV优于两剂标准剂量，因为高剂量IIV在免疫功能低下人群中具有更好的免疫原性。由于在早期季节性疫苗接种后、甲型或乙型流感病毒长时间或晚期传播期间、或如果患者正在接受免疫抑制作为预防或治疗（例如，用于GVHD）时，免疫保护更可能受到损害，建议在这些情况下第二次接种高剂量三价IIV。

对于成年自体HCT，建议所有患者在移植后3个月开始，在流感季节开始时接种一剂年度季节性IIV。对于成年血液系统恶性肿瘤患者，建议在流感季节开始时接种一剂年度IIV。

对于接受异基因和自体HCT的儿童患者，建议最早在移植后3个月接种IIV（表3）。年龄在6个月至3岁之间、移植后首次接种流感疫苗的异基因HCT受者，可根据近期研究在第一次接种后4周接种第二剂标准剂量的三价IIV。然而，这些更新的儿科建议需要与国家法规相协调，国家法规可能为儿科接种定义不同的特定IIV和年龄范围。移植后接种一剂高剂量三价IIV可能足以替代前一年的两剂方案，但对于疫苗反应低或无风险的患者，或甲型或乙型流感病毒长时间传播的情况下，可考虑接种第二剂。

对于接受B细胞靶向药物、单克隆或双特异性抗体或CAR T细胞治疗的患者，在治疗期间及之后数月，疫苗反应可能受损或缺失。因此，可根据国家法规（或，如果国家法规不可用，则根据调整剂量和时间的本地方案）考虑接种针对甲型或乙型流感病毒的IIV进行季节性疫苗接种，并按照对异基因HCT患者的建议重复接种。医疗保健提供者和所有与免疫功能低下患者密切接触的个体应在流感季节开始时每年接种IIV。

已有抗病毒药物可用于预防或治疗血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT的患者中由甲型或乙型流感病毒引起的RTID（表4）。

表4. 甲型和乙型流感抗病毒预防与治疗的建议

 

ESCMID 等级*

抗病毒预防

 

不鼓励在流感季节对免疫功能低下的患者常规进行暴露前抗病毒预防

DIII

推荐所有血液恶性肿瘤患者和接受HCT的患者（无论疫苗接种史如何）在暴露后（48小时内）进行预防，使用奥司他韦（75 mg，每日两次，持续7-10天）

All†

对于严重免疫功能低下的患者（无论疫苗接种状态如何），可考虑使用奥司他韦进行暴露前预防（例如，在疑似院内爆发期间，如果NAT阴性，至少以预防剂量使用7天；如果NAT阳性，则以治疗剂量使用）

BIII

抗病毒治疗

 

所有异基因和自体HCT受者，或在化疗期间及之后6个月内检测呈阳性的血液恶性肿瘤患者，经实验室确诊流感病毒RTID后，应尽快（最好在症状出现48小时内）开始抗病毒治疗

AII

如果无法进行快速NAT或直接抗原检测，对于正在进行HCT和患有血液恶性肿瘤且出现相容症状或体征并具有流行病学风险（例如，在流感季节）的患者，应在等待实验室确认的同时立即开始治疗 

BIII

一线抗病毒药物是奥司他韦   

BII

推荐的成人奥司他韦剂量为75 mg，每日两次，直至出现临床显著改善（通常需要5-10天）

BII

一线替代抗病毒药物是玛巴洛沙韦（Baloxavir marboxil）    

BIIt

推荐的成人玛巴洛沙韦剂量根据体重计算 

BIIt

如果临床需要更长的治疗时间，可考虑每72小时给予一次玛巴洛沙韦

CII

Zanamivir吸入剂可用于门诊治疗无并发症的流感，但数据不足以支持其作为血液恶性肿瘤患者或HCT患者的一线治疗 

声明

严重或迁延性流感相关RTID的管理

 

对于重症流感且怀疑胃肠道吸收功能受损的患者，可考虑使用静脉zanamivir或peramivir（如可用）

CIII

尽管使用神经氨酸酶抑制剂充分治疗至少5天，但临床未改善或恶化的甲型或乙型流感病毒肺炎患者，应重新评估（通过下呼吸道样本的微生物检测）是否存在并发症，包括合并感染 

BIII

对于症状持续5-7天后的患者，可通过重复检测临床相关呼吸道标本的NAT来评估甲型或乙型流感病毒复制是否持续，作为继续奥司他韦治疗直至检测不到的理论依据       

CIII

对于5-7天后甲型或乙型流感病毒检测仍呈阳性的患者，抗病毒治疗可延长至少10天     

BIII

对于存在严重或迁延性甲型或乙型流感病毒复制的患者，可考虑将神经氨酸酶抑制剂与玛巴洛沙韦联合使用      

BIII

当尽管进行了充分治疗，甲型或乙型流感病毒复制仍持续10天（如果可行定量NAT，则为高水平复制）时，可考虑进行基因型耐药检测 

CIII

对于出现严重RTID的严重免疫功能低下患者，部分专家考虑使用双倍剂量的奥司他韦（150 mg，每日两次） 

CIII

不鼓励进行常规季节性抗病毒预防。推荐对所有严重免疫功能低下的血液系统恶性肿瘤患者和HCT患者进行暴露后预防（48小时内），使用奥司他韦（75毫克，每天两次），持续7-10天，无论疫苗接种史如何。在此情况下采用治疗剂量的理由为，极有可能治疗处于高风险且免疫功能受损患者的早期感染。在院内流感暴发期间，可考虑对未暴露但严重免疫功能低下且在同一病房的患者使用75毫克奥司他韦每天一次作为预防。实验室确诊甲型或乙型流感病毒的HCT受者和血液系统恶性肿瘤患者应尽快（最好在症状出现后24-48小时内）接受抗病毒治疗，持续5-10天或直至出现临床显著改善（表4）。如果无法进行快速病毒学检测，则在流感季节期间出现相容体征和症状的接受HCT的患者和血液系统恶性肿瘤患者应在等待实验室确认的同时迅速接受治疗。推荐的成人奥司他韦剂量为75毫克，每天两次。对于儿童，奥司他韦根据体重给药。

尽管玛巴洛沙韦现被WHO推荐作为一线抗病毒药物，但针对血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT患者的五年数据尚不可得。鉴于其新颖的作用机制，玛巴洛沙韦已用于治疗神经氨酸酶抑制剂耐药的流感。根据体重在症状出现48小时内给予一剂玛巴洛沙韦。玛巴洛沙韦已在1岁以上儿童中进行了研究。根据临床指征，患者可每72小时接受多剂。然而，已在聚合酶酸性蛋白中观察到耐药突变，并且可能在儿童和免疫功能低下人群中出现得更快。Zanamivir吸入剂可用于门诊治疗无并发症的流感，但作为血液系统恶性肿瘤患者或HCT患者的一线治疗数据稀缺。

对于有风险或出现严重或持续性流感的成年患者，有专家推荐双倍剂量的奥司他韦，即150毫克每天两次，即使延迟启动（症状出现48小时后）可能不会改变临床结局。临床数据表明奥司他韦不应与zanamivir联合使用，但可以考虑将神经氨酸酶抑制剂与玛巴洛沙韦或利巴韦林联合使用。金刚烷胺类药物已过时，原因在于快速出现耐药性且当前流行的甲型和乙型流感病毒几乎普遍耐药。如果胃肠道吸收受损，可考虑静脉注射zanamivir或peramivir。对于由甲型或乙型流感病毒引起的LRTID患者，如果使用神经氨酸酶抑制剂充分治疗至少5天但仍无改善，应重新评估其他原因，如细菌或真菌合并感染、GVHD或间质性肺病。如果甲型或乙型流感病毒持续存在（如果定量NAT可用，则为高载量）且患者尽管充分治疗10天仍无反应，可考虑进行基因型耐药检测并调整抗病毒治疗，根据表4的建议。

对RSV有何推荐？

针对RSV A或RSV B的主动免疫接种目前获批用于60岁以上成人以及有发生RSV引起的严重LRTID（RSV-LRTID）风险的成人。血液系统恶性肿瘤患者和接受HCT的患者风险相当，但未被纳入注册试验。虽然目前不能提出关于RSV疫苗接种的建议，但免疫抑制、化疗或近期HCT可能会降低疫苗有效性。对于可用的RSV疫苗，在非免疫抑制的老年个体中，单剂疫苗在RSV疫苗接种后的第一个季节和第二个RSV季节可提供70-80%的效力；但在血液系统恶性肿瘤或HCT患者中的效力和安全性尚未确定。其禁忌包括对相应疫苗任何成分有严重过敏反应史。最近出现了关于蛋白疫苗Abrysvo（RSVPreF；辉瑞）和Arexvy（RSVPreF3OA；葛兰素史克）的Guillain-Barré综合征警告，但免疫功能低下人群中该综合征的发生率未知。为获得临床和免疫效力数据，接受HCT的成人和儿科患者以及血液系统恶性肿瘤患者应纳入前瞻性临床试验。由于此类结果在未来2年内不太可能适用于免疫功能低下人群，一些专家和国家当局支持根据当地批准对接受HCT的患者和血液系统恶性肿瘤患者进行RSV疫苗接种。

推荐对2岁以下儿童进行被动免疫以预防RSV感染（表5）。

表5. RSV的预防与治疗建议

建议内容

ESCMID 等级*

关于RSV被动免疫的建议 

 

对于儿童

 

可考虑对<2岁且接受过HCT的儿童使用palivizumab进行季节性暴露前预防

BIII

当发生院内爆发时，可考虑对<2岁的免疫功能低下儿童使用palivizumab进行暴露后预防

BIII

可考虑对严重免疫功能低下的<2岁儿童使用Nirsevimab进行RSV季节性暴露前预防

BIII†

数据不足，无法推荐对儿童使用Nirsevimab进行暴露后预防

CIII

数据不足，无法推荐使用Nirsevimab治疗由RSV引起的URTID或LRTID儿童

CIII

对于成人

 

缺乏评估疗效或风险效益比的数据，不应将palivizumab用于成人血液恶性肿瘤患者或HCT患者的RSV暴露前或暴露后预防或治疗

DIII

当同一病房发生院内爆发时，一些专家考虑将Palivizumab作为严重免疫缺陷成人（例如，异基因HCT受者在植入前）的暴露后预防

CIII

目前数据不足，无法推荐将nirsevimab用于成人血液恶性肿瘤患者或HCT患者的季节性或暴露后预防或治疗

声明

关于使用抗病毒药物治疗RSV的建议

 

RSV的抗病毒预防     

 

数据不足，不应将利巴韦林用于成人或儿童的暴露前或暴露后预防

DIII

异基因HCT受者的全身性利巴韦林治疗RSV      

 

对于具有进展为RSV-LRTID高风险或已确诊RSV-LRTID的受者，应考虑使用利巴韦林治疗

BIII

为指导定义不良结局高风险，可考虑使用MD Anderson免疫缺陷评分指数或Basel严重免疫缺陷分级†

CIII

对于进展为RSV-LRTID风险低的受者，可以暂不使用利巴韦林治疗

CIII

全身性利巴韦林可口服给药，剂量为10–30 mg/kg体重，分三次服用（最大剂量600 mg/8 h，最大日剂量1800 mg/天）

BIII

接受全身性利巴韦林的患者应监测和管理不良事件（例如，溶血、肝功能测试异常、药物-药物相互作用或肾功能下降）

BIII

在儿科领域，描述免疫缺陷评分、全身性利巴韦林疗效或给药剂量的数据不足，但一些专家建议采用与成人相似的方法和按体重给药

CIII

雾化利巴韦林治疗RSV

 

尽管目前因成本高和物流要求高而很少使用，但可给予2g雾化利巴韦林，每8小时一次，每次2小时，持续7-10天以治疗RSV

BIII

雾化利巴韦林治疗应伴随采取措施，避免怀孕的医护人员和访客环境暴露，从而避免潜在的致畸效应

BIII

接受雾化利巴韦林的患者应监测和治疗不良事件，包括幽闭恐惧症、支气管痉挛、恶心、结膜炎和肺功能下降

BIII

异基因HCT患者RSV管理的其他考虑因素

 

对于具有进展为RSV-LRTID高风险或已确诊RSV-LRTID的患者，可考虑辅助治疗，在诊断后1-2周内给予至少三剂静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量为0.5 g/kg体重

CIII

对于RSV检测阳性且伴有低丙种球蛋白血症（<4-5 g/L）的患者，可考虑在诊断后1-2周内给予至少三剂IVIG（0.5 g/kg体重）进行治疗

CIII

在诊断RSV-LRTID时使用超过1 mg/kg/天的皮质类固醇与疾病进展和死亡率相关；因此，如果可行，可以考虑将皮质类固醇用量减少至低于1 mg/kg体重

CIII

自体HCT患者或血液恶性肿瘤患者RSV管理的考虑因素

 

应考虑对确诊RSV-LRTID的患者使用利巴韦林进行治疗

BIII

全身性或雾化利巴韦林的给药和监测应遵循为异基因HCT受者概述的建议

BIII

对于RSV-LRTID（或具有进展为RSV-LRTID高风险）且伴有低丙种球蛋白血症（<4-5 g/L）的患者，可考虑辅助治疗，在诊断后1-2周内给予至少三剂IVIG（0.5   g/kg体重）

CIII

目前有两种单克隆抗体上市，palivizumab（短效）和nirsevimab（长效）。2岁以下免疫功能低下儿童（包括患有血液系统恶性肿瘤或接受HCT的儿童）可能受益于在RSV季节使用palivizumab或nirsevimab进行暴露前预防。然而，不鼓励对2岁以上儿童和成人使用palivizumab作为一级、暴露前或暴露后预防。尽管如此，有专家考虑在医院内同一病房暴发期间，对严重免疫抑制的住院患者使用palivizumab作为暴露后预防；因为nirsevimab靶向融合糖蛋白F0的前融合构象并且半衰期更长，大多数专家预计nirsevimab比palivizumab更有效。由于缺乏关于剂量、时间、效力或不良事件的详细数据，无法对成年血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT的患者使用nirsevimab或其他开发中的药物（例如，motavizumab,、motavizumab-YTE、suptavumab、clesrovimab）提出建议。

具有潜在抗RSV复制临床活性的抗病毒药物处于不同的开发阶段（例如，LN-RSV01、RSV604、presatovir、MDT-637、lumicitabine、IFN-α1b、rilematovir、enzaplatovir、AK0529、sisunatovir、PC786和EDP-939），但目前不可用于临床。基于不受控的观察数据，利巴韦林已成为成年异基因HCT患者选择性管理建议的一部分（表5）。然而，不应将利巴韦林用于成人或儿童的RSV暴露前或暴露后预防。对于诊断为RSV-LRTID（或进展高风险）的RSV阳性成年异基因HCT受者，应考虑使用利巴韦林治疗（表5）。目前许多机构优选口服或静脉注射利巴韦林。尽管缺乏对照数据，但有的临床医生认为迅速启动口服利巴韦林是效力的关键， 且最好在异基因HCT受者RSV-URTID的早期阶段，这些受者有进展为LRTID的高风险。相反，不支持对进展为LRTID低风险的异基因HCT受者使用利巴韦林治疗。进展和不良结局的风险因素可以通过MD安德森免疫缺陷评分指数或巴塞尔严重免疫缺陷分级来估算。免疫缺陷评分已在异基因HCT受者中针对其他几种CARV得到验证。在儿科环境中验证免疫缺陷评分、系统性利巴韦林效力或剂量的数据不足，但有的专家建议使用系统性利巴韦林联合静脉注射免疫球蛋白或palivizumab，按体重的剂量与成人相似。利巴韦林口服给药，剂量为10-30毫克/千克体重，分三次服用，最大剂量为每8小时600毫克，相当于总剂量1800毫克/天（表5）。有研究建议使用更高的负荷剂量和更快速的剂量递增以提高效力。口服和静脉注射利巴韦林剂量相同。应按照表5的概述监测和治疗患者的不良事件。如果肾功能下降，系统给药利巴韦林的剂量可减少至200毫克每8小时，用于肌酐清除率为30-50 mL/min的患者，但对于清除率低于30 mL/min的患者无法给出建议。由于抗病毒效力差以及溶血、肝功能异常、肾衰竭、药物-药物相互作用和啮齿类动物模型中的致畸性导致的治疗限制，利巴韦林的使用受到质疑。致畸性尤其与雾化利巴韦林相关，因此需要为医疗保健提供者和接触者采取安全处理预防措施。自2015年以来，雾化利巴韦林的成本大幅增加，再加上耐受性差和安全问题，导致减少了其临床使用。

静脉注射免疫球蛋白制剂可单独使用或与口服利巴韦林联合用于患有RSV-LRTID或有高发展风险的异基因HCT受者。应在诊断后1-2周内给予至少三剂静脉注射免疫球蛋白，剂量为0.5克/千克体重，特别是如果存在低丙种球蛋白血症（<4-5克/升）（表5）。在RSV诊断时使用超过1毫克/千克/天的皮质类固醇治疗与疾病进展和死亡相关，如果可能，应评估减量。对于诊断为RSV-LRTID（或有高进展风险）的RSV阳性自体HCT受者或血液系统恶性肿瘤患者，可考虑按照为异基因HCT受者概述的方式使用利巴韦林治疗（表5）。对于低丙种球蛋白血症低于4-5克/升的病例，可考虑在诊断后1-2周内辅助使用至少三剂静脉注射免疫球蛋白，剂量为0.5克/千克体重。

对HMPV有何推荐？

对于HMPV，没有可用的主动或被动免疫接种建议，也缺乏用于预防或治疗的特定抗病毒药物。当前对HMPV阳性的成年异基因HCT患者的管理包括支持性治疗、纠正低于4-5克/升的低丙种球蛋白血症，以及审慎评估降低皮质类固醇治疗。鉴于与RSV的病毒学相关性，有专家对高免疫缺陷评分的患者单独使用口服利巴韦林或联合静脉注射免疫球蛋白。对于诊断为HMPV-LRTID（或有高进展风险进展为LRTID）的成年血液系统恶性肿瘤患者或接受自体HCT的患者，使用利巴韦林治疗仍然存在争议。如果低丙种球蛋白血症低于4-5克/升，可考虑在诊断后1-2周内辅助使用至少三剂静脉注射免疫球蛋白，剂量为0.5克/千克体重。

对HPIV有何推荐？

对于HPIV，没有可用的主动或被动免疫接种，也缺乏用于预防或治疗的特定抗病毒药物。当前对HPIV阳性的成人和儿科血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT患者的管理依赖于支持性治疗、纠正低于4-5克/升的低丙种球蛋白血症，以及审慎评估降低皮质类固醇治疗。长时间的无症状排毒和医院内暴发在HPIV中有充分记载，强调了感染控制措施的作用。在患有HPIV3感染、淋巴细胞减少和较高皮质类固醇使用量（例如，>30毫克/天，通常>1毫克/千克体重）的异基因HCT受者中可观察到更严重的表现。有效的抗病毒药物和中和抗体仍在开发中，利巴韦林的使用存在争议。尽管可用数据太有限而无法给出一般性建议，但部分中心考虑对高免疫缺陷评分的HPIV阳性成年异基因HCT受者使用静脉注射免疫球蛋白，有时联合利巴韦林，类似接受异基因HCT的RSV阳性成年患者（表5）。

对HCoV（SARS-CoV-2除外）有何推荐？

HCoV包括四类（229E、NL63、OC43和HKU1），此外还有SARS-CoV-2。与SARS-CoV-2不同的是，没有针对HCoV的主动或被动免疫接种建议。没有文献记载利巴韦林或获批用于SARS-CoV-2的抗病毒药物用于暴露前或暴露后预防或治疗的临床效力。尽管可用数据太少，无法支持使用或特定剂量，但对于患有归因于HCoV的LRTID且低丙种球蛋白血症低于4-5克/升的接受HCT或患有血液系统恶性肿瘤的患者，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白（例如，在诊断后1-2周内至少三剂0.5克/千克体重）。大流行前时代的观察性研究不支持对HCoV阳性的血液系统恶性肿瘤患者或接受HCT的患者严格推迟化疗或预处理。

对HRhV有何推荐？

对于HRhV，没有可用的主动或被动免疫接种，用于预防或治疗的特定抗病毒药物处于临床开发阶段但不可用。没有数据支持将利巴韦林用于HRhV。当前的管理方法是支持性的，对于接受HCT或患有血液系统恶性肿瘤且低丙种球蛋白血症低于4-5克/升的由HRhV引起的LRTID（HRhV-LRTID）患者，可能涉及在诊断后1-2周内给予至少三剂静脉注射免疫球蛋白（例如，0.5克/千克体重）。超过2毫克/千克体重的大剂量皮质类固醇已被确定为进展为HRhV-LRTID的风险因素，因此应考虑审慎减量。

对HAdV有何推荐？

对于HAdV，没有可用的主动或被动免疫接种建议。已开发出针对特定HAdV类型的方法以应对军事和其他机构中的机构性暴发，但没有关于为接受HCT的患者或血液系统恶性肿瘤患者接种疫苗的数据。也没有文献报道使用cidofovir或brincidofovir等抗病毒药物进行暴露前或暴露后预防具有足够的特异性和可接受的不良事件特征的临床效力。对于接受HCT和患有由HAdV引起的URTID的血液系统恶性肿瘤患者，应考虑改善HAdV特异性免疫反应（例如，通过减少免疫抑制）。因为HAdV可能播散到多个器官，随后导致不良结局，应在有播散风险的患者中测定血液HAdV载量。尽管HAdV载量阈值尚未在检测方法和分析物（例如，血浆或全血）之间标准化，但如果血液中HAdV载量在有症状的高风险患者中升高超过1000拷贝/毫升，应考虑使用静脉注射cidofovir治疗。静脉注射免疫球蛋白在管理中的作用尚不清楚，仅基于病例报告，但可考虑用于低丙种球蛋白血症低于4-5克/毫升的患者。无法对利巴韦林、更昔洛韦或与静脉注射免疫球蛋白的联合用药提出建议，静脉注射brincidofovir也正在等待临床开发。HAdV特异性T细胞备受关注，并在2期试验中显示出有希望的结果。然而，除了尝试将HAdV-RTID患者纳入临床试验外，无法提出其他建议。

对HBoV和人多瘤病毒3和4有何推荐？

HBoV是成人RTID的罕见原因，尽管关于HBoV引起的RTID的临床研究很少。同样，人多瘤病毒3（称为Karolinska Institute polyomavirus [KIPyV]）和人多瘤病毒4（称为Washington University polyomavirus [WUPyV]）对于接受HCT的成年患者和血液系统恶性肿瘤患者的临床相关性尚不清楚。由于KIPyV和WUPyV不存在于当前的多重NAT检测中，需要进行专门的研究来确定其临床意义。

展望与研究议程

总体而言，对于接受异基因HCT的患者，可用证据和建议强度较低，而对于接受自体HCT的患者、血液系统恶性肿瘤患者或接受其他免疫疗法的患者，证据甚至更低或不可用。需要针对当前接受HCT和血液系统恶性肿瘤患者的标准护理设计随机对照试验。主要终点、可行性、样本量、成本和安全性将是此类研究的主要关注点。对于CARV特异性抗病毒药物，应基于普瑞沙托韦试验的事后分析，考虑在临床病程早期， 尤其是在URTID阶段迅速靶向特定患者人群。预测进展为LRTID、住院和死亡风险的临床免疫缺陷评分应进一步完善，并考虑在前瞻性临床试验中用于患者分层。验证CARV载量用于临床随访期间的管理以及新的诊断技术可能成为未来相关的基石。评估RSV的主动和被动免疫接种，以及CARV特异性抗体和T细胞，代表了相当大的研究机会。因此，将接受HCT的患者和血液系统恶性肿瘤患者纳入临床试验是改善这一高度脆弱患者群体CARV医疗护理的重要机会。

参考文献

Lancet Infect Dis . 2025 Aug 27:S1473-3099(25)00365-2. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00365-2

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