腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm, AAA)是一种具有高致死性的血管疾病，严重威胁人类生命健康。其发病机制涉及血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡与转分化、细胞外基质重塑以及慢性炎症反应等多种病理过程的复杂互作。传统研究主要聚焦于VSMC、内皮细胞或巨噬细胞驱动的“由内向外”(Inside-Out)机制，即这些细胞从血管管腔内侧发起病理变化并促进主动脉扩张。

血管外周脂肪组织(Perivascular Adipose Tissue, PVAT)是紧密包绕血管外膜的脂肪结构，由脂肪细胞、基质血管细胞(包括成纤维细胞、间充质干细胞和免疫细胞等)、滋养血管(vasa vasorum)及细胞外基质构成。以往PVAT多被视为单纯的机械性支撑结构；然而近年研究表明，PVAT作为血管系统的功能性“第四层”(除内膜、中膜和外膜外)，主动参与血管稳态的调控。尽管影像学观察发现AAA患者局部PVAT发生特征性重塑，但PVAT在动脉瘤发生与发展中的具体机制至今尚未明确。

2025年8月26日，上海交通大学医学院附属胸科医院何奔(现为同济大学附属上海东方医院心内科)教授团队在Circulation Research杂志上发表题为“Lkb1 downregulation links PVAT remodeling to aortic dilation or aneurysm”的研究论文。该研究揭示了血管外周脂肪组织(PVAT)重塑或功能障碍在动脉瘤形成中的重要作用。研究首次提出了动脉瘤形成的“由外向内”(Outside-In)新机制，有望为动脉瘤治疗提供新策略。 

肝激酶B1 (Liver kinase B1, Lkb1)，也称为丝氨酸/苏氨酸激酶11 (Stk11)，是一种关键的蛋白激酶，通过磷酸化作用调控AMPK以及其它12种AMPK相关激酶的活性。既往Lkb1的生物学功能研究主要集中于肿瘤发生和能量代谢领域。近年来，其在维持血管稳态中的重要作用逐渐被揭示，包括调节内膜内皮细胞功能及中膜VSMC命运(Cai et al, Cardiovasc Res. 2024)等。然而，Lkb1对PVAT相关细胞的影响仍不明晰。

为探究Lkb1在PVAT及血管系统中的功能，研究首先检测了其在多种脂肪组织中的表达情况。结果显示，PVAT的基因表达特征更接近棕色脂肪组织(BAT)。值得注意的是，与腹股沟白色脂肪组织和附睾白色脂肪组织相比，Lkb1在PVAT和BAT中的表达水平较高。进一步利用血管紧张素II (AngII)诱导ApoE^-/-小鼠AAA模型进行研究，发现AAA小鼠主动脉周围PVAT中Lkb1及其它BAT标志物表达均出现显著下调。 

为阐明Lkb1在PVAT中的功能及其对血管稳态的影响，研究者构建了成纤维细胞特异性Lkb1敲除小鼠(Lkb1^flox/flox;Pdgfrα-Cre^ERT2，简称α-ΚΟ小鼠)。该模型小鼠表现出显著的PVAT “白色化” (whitening)、BAT标志物表达下降及产热功能受损。同时，α-ΚΟ小鼠出现进行性主动脉扩张，伴中膜变薄和管腔面积增大。进一步通过AngII缓释泵持续刺激28天后，α-ΚΟ小鼠的动脉瘤发生率和死亡率均较对照组显著升高。 

为系统探究Lkb1在PVAT生物学过程中的作用，研究者还构建了VSMC特异性(Lkb1^flox/flox;Myh11-Cre^ERT2)与壁细胞特异性(Lkb1^flox/flox;Pdgfrβ-Cre^ERT2) Lkb1缺失小鼠模型。这两种模型均出现PVAT功能异常，表现为产热和代谢基因下调，并伴发自发性主动脉扩张与动脉瘤形成。上述结果一致表明，Lkb1对维持PVAT正常功能至关重要，其缺失可诱导PVAT重塑与功能障碍，进而促进主动脉扩张和动脉瘤形成。

 

鉴于PVAT的内分泌功能，研究者发现肾素及其它肾素-血管紧张素系统(RAS)组分在Lkb1缺陷的PVAT内特异性显著上调。这种局部失调升高了循环肾素和AngII水平(不影响肾脏或其它器官)，表明PVAT来源的区室化肾素信号被激活。研究此过度激活的PVAT-RAS对主动脉的影响发现，PVAT内Lkb1缺失加剧了AngII介导的VSMC收缩标志物下调，同时上调了(前)肾素和AngII受体，形成病理性正反馈循环。体外实验证实，Lkb1缺陷PVAT的分泌物可通过旁分泌机制有效促进VSMC表型转换。更为重要的是，药物阻断肾素或AngII信号可逆转这些血管异常，证明PVAT主导的RAS过度激活介导了在Lkb1缺陷小鼠的主动脉病变。 

综上所述，本研究阐明了Lkb1在维持血管稳态中的关键作用。Lkb1不仅调控VSMC命运(Cai et al, Cardiovasc Res. 2024)，也深刻影响PVAT功能(Cai et al, Circ Res. 2025)。本研究首次提出动脉瘤形成的“由外向内”(Outside-In)的全新机制，揭示了PVAT功能障碍在动脉瘤发生中的重要作用，深化了对PVAT调节血管功能的认识。此外，研究拓展了对Lkb1多功能性的理解，证实其不仅作用于血管壁细胞，也调控血管周围脂肪细胞的生物学行为。这些发现为动脉瘤的预防和治疗提供了新思路，提示靶向调控PVAT与主动脉之间的Crosstalk可能成为干预动脉瘤形成的潜在策略。未来课题组将在更大规模患者队列中验证相关结果，并致力于开发靶向Lkb1的治疗方法，以推动其临床转化应用。 

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326297

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