间叶性肿瘤的分类正在迅速扩展，新实体的定义不仅基于传统的形态学参数，还依据驱动肿瘤发生的潜在分子基因变异。本文旨在概述与头颈部病理医师相关的部分近期描述及新兴实体，重点阐述可能提示需进行分子检测的形态学和免疫组化特征。本综述将介绍：1）TIMP3::ALK重排肿瘤；2）梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤（重点关注携带TFCP2重排的肿瘤）；3）EWSR1::POU2AF3肉瘤；4）伴EWSR1::PATZ1融合的肉瘤；5）GLI1变异的软组织肿瘤。

炎症性肌纤维母细胞瘤与TIMP3::ALK重排肿瘤

炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）被归类为具有有限恶性潜能的肿瘤（极少转移），其特征为形态温和的梭形细胞（呈肌成纤维细胞形态），伴混合性炎症浸润。超过90%的IMT表达平滑肌肌动蛋白（SMA），约60%表达ALK，这与涉及ALK的驱动融合相关。约15%的经典IMT发生于头颈部，而一种具有TIMP3::ALK融合的形态独特的成纤维细胞肿瘤，则相对特异性地好发于声带。TIMP3::ALK融合也见于子宫的黏液样变程度不一的IMT中，尤其与妊娠相关。

文献报道的发生于声带的TIMP3::ALK融合肿瘤亚群，表现为独特的黏液样成纤维细胞表型。有研究报道了7例TIMP3::ALK融合肿瘤均发生于15-65岁患者的声带，典型临床表现为发声困难和声音嘶哑。Kerr等额外报道了6例（4例位于真声带，1例位于下咽，1例位于口腔），具有相似特征。

据报道，TIMP3::ALK融合肿瘤的组织学特征为：发生于声带表浅软组织的小而无包膜结节，由形态温和的梭形细胞构成，细胞位于黏液样基质中，生长方式杂乱，部分病例呈组织培养样外观，可见疏密不一的区域（图1）。所有肿瘤均有ALK免疫反应性。 

图1

与IMT不同，已报道的TIMP3::ALK融合肿瘤可见明显的异型细胞，表现为核仁突出、核内及胞质内空泡多见。部分病例中可见神经节样细胞——这一特征此前在IMT的形态谱系中被描述过，也可见于其他肌成纤维细胞/成纤维细胞性间叶肿瘤（如增生性筋膜炎）。TIMP3::ALK融合肿瘤还缺乏IMT中典型的显著混合性炎症浸润。大多数肿瘤不表达SMA，这也与IMT不同。

大多数TIMP3::ALK融合为TIMP3的第1外显子与ALK的第12外显子融合，一个系列中少数病例为TIMP3的第3外显子与ALK的第18外显子融合。随访结果显示，肿瘤行为温和，无转移或致死病例，但1例在初始切除后14年出现晚期复发。

梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤（重点关注携带TFCP2重排的肿瘤）

头颈部是成人梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤（SRMS）最常见的发生部位，WHO分类现已根据分子特征将其分为三个主要亚型。 先天性/婴儿型SRMS存在涉及VGLL2、SRT、TEAD2、NCOA2和CITED2的基因融合。这类肿瘤多见于儿童患者，与更常见于成人的亚型不同，它们并不偏好发生于头颈部。第二类SRMS以MYOD1 p.Leu122Arg基因突变为特征，多见于青少年、青年，较少见于老年人。这类肿瘤行为具有侵袭性，因此肿瘤学共识指南推荐采用高危方案治疗。第三类为无基因变异的SRMS。 

近期描述了一类新的骨内和软组织SRMS，存在以下反复出现的基因融合：1）EWSR1::TFCP2或FUS::TFCP2；2）MEIS1::NCOA2。大部分TFCP2重排肿瘤发生于头颈部。在Dehner等发表的迄今最大系列中，17例涉及TFCP2融合的病例中，6例（35%）发生于颅面骨。作者发现，FUS-TFCP2 SRMS有两种主要形态变异型：一种是具有梭形和上皮样特征的未分化恶性肉瘤，另一种较少见，为相对单一形态的梭形至上皮样细胞肿瘤（图2），伴广泛玻璃样变。免疫组化显示，肿瘤表达结蛋白（软组织肿瘤中可能为局灶性）和MyoD1，通常表达ALK，较少表达肌生成素，部分病例表达角蛋白。

图2

这类TFCP2重排肿瘤有两个可能导致诊断误导的特征。部分肿瘤表达角蛋白，如Dehner等所指出的，这可能导致与肉瘤样癌（如头颈部的肉瘤样癌）的鉴别诊断困难。其次，这些肿瘤通常免疫组化表达ALK，这可能具有误导性，因为其并非源于潜在的ALK融合。

Kerr等强调了基因谱分析在鉴别IMT与FUS::TFCP2重排肿瘤中的重要性。作者报道1例患者因ALK免疫阳性而接受了不必要的克唑替尼治疗，随后基因谱分析显示存在FUS::TFCP2融合。回顾性分析发现，该肿瘤表达结蛋白、MyoD1和肌生成素。作者认为，由于结蛋白不具有鉴别意义，在遇到类似的ALK阳性梭形细胞肿瘤时，应谨慎进行MyoD1和肌生成素免疫组化检测。

TFCP2重排肿瘤中ALK表达的机制此前被解释为：ALK的第19内含子存在新的替代性转录起始（ATI）位点，这不仅导致ALK蛋白表达，还可能导致ALK荧光原位杂交（FISH）中5'信号出现非典型的纯合缺失模式。

FUS::TFCP2 SRMS是一种侵袭性实体，Dehner等报道其骨内肿瘤系列中，16例患者中有2例（13%）出现局部复发，8例（50%）出现远处转移；综合迄今发表的其他系列，有临床随访数据的患者中，53%死于该病，33%存在持续性/不可切除的病变。

EWSR1::POU2AF3肉瘤

伴EWSR1::POU2AF3融合的肉瘤是罕见的梭形细胞和圆形细胞肿瘤，特别好发于头颈部，尤其是鼻窦区。POU2AF3也称为COLCA2，最初因与结直肠癌的突变相关而被描述。这类肉瘤由Agaimy等人首次报道，其特征经Hiemenz等人进一步阐明，最近Koshyk等人也对其进行了研究，并综述了迄今发表的病例。

在迄今发表的三个系列研究中，19例病例中有13例发生于头颈部，其中9例明确位于鼻窦区。其他病例见于软组织和骨的多个部位。患者人群以中老年为主，无性别偏好。

Koshyk等人发现，这些EWSR1::POU2AF3融合肿瘤有两种主要形态变异型：一种是相对温和的梭形细胞肿瘤；另一种是高级别梭形细胞和圆形细胞肉瘤，特征类似于双相型滑膜肉瘤或神经内分泌癌，圆形细胞区域常可见点状染色质。免疫组化显示，这些肿瘤表达多种标志物，包括S100、细胞角蛋白、GFAP、CD99（膜阳性）、神经内分泌标志物（CD56、突触素、嗜铬粒蛋白和INSM1），1例在横纹肌母细胞样形态区域表达肌源性标志物。有报道称SATB2也可阳性，但我们认为其并非有用标志物。

涉及EWSR1（或FUS）的融合断点位于不同外显子，而POU2AF3的断点始终位于第2外显子。有趣的是，在Koshyk等人的系列研究中，4例发生于鼻窦区的病例，其EWSR1断点位于第14-16外显子，而鼻窦外部位的病例断点则位于第9或10外显子。

EWSR1::POU2AF3融合肿瘤通常表现为高级别肉瘤，18例有随访数据的已发表病例中，9例发生转移。部分患者在初始治疗后10年和23年出现转移性疾病，这表明该实体需要长期监测。Koshyk等人总结的现有预后数据显示，5年无局部复发生存率为48%，无转移生存率为54%。

伴EWSR1::PATZ1融合的肉瘤

这类罕见肉瘤为梭形细胞和圆形细胞肉瘤，具有多表型特征。肿瘤好发于胸腹软组织，但也有发生于颈部软组织、颌骨和舌的病例报道。

EWSR1::PATZ1肉瘤可见于广泛年龄范围（从儿童到老年人），已发表系列的中位年龄为47.5岁，男性发病率约为女性的两倍。在迄今最大的系列研究中，Dehner等人总结了其系列及既往报道病例的形态特征。大多数肿瘤边界清楚，伴有蘑菇状浸润区。典型表现为粗大的纤维间隔将肿瘤分隔成小叶和巢状结构，架构多样，包括实性、束状和微囊状。细胞密度多为中至高度，由不同比例的三种细胞组成：（1）小圆形‘血管球样’细胞，胞质透亮至淡嗜酸性；（2）小梭形细胞，胞质淡嗜酸性、呈纤维状；（3）较大的上皮样细胞，胞质嗜酸性。图3显示了梭形细胞和圆形细胞混合的肿瘤，但肿瘤也可完全由较大的上皮样细胞组成。少数肿瘤显示明显核异型性，大多数病例核分裂活性低，无坏死。

图3

迄今发表的所有病例的免疫组化特征相似：大多数表达GFAP、结蛋白和MyoD1，少数病例表达S100、SOX10和肌生成素。H3k27me3表达保留，约60%的病例至少局灶表达细胞角蛋白。

Dehner等人指出的潜在诊断陷阱包括：角蛋白与GFAP、S100或SOX10共表达，可能导致误诊为肌上皮肿瘤；肌源性标志物表达可能导致误诊为横纹肌肉瘤。此外，EWSR1 FISH对诊断EWSR1::PATZ1肉瘤无帮助，因其可能由隐匿性臂内倒位形成。这是由于EWSR1和PATZ1基因座位于22号染色体上，相距仅2 Mb，难以解读分离信号。

GLI1变异软组织肿瘤

GLI1变异软组织肿瘤于2023年首次被纳入WHO头颈部肿瘤分类（第5版）。头颈部是该肿瘤的第二常见发病部位，占迄今已发表病例的28%。最初描述GLI1变异肿瘤的系列病例显示具有独特的形态学表现，当时被称为“伴t(7;12)的血管周细胞瘤”，存在反复出现的ACTB::GLI1融合。

随着时间推移，GLI1变异肿瘤的诊断范畴已扩展至包括GLI1扩增和GLI1重排的肿瘤，最常见的融合伴侣为ACTB，较罕见的融合伴侣包括PTCH1、MALAT1和DERA。值得注意的是，MALAT1::GLI1融合也见于两种形态学独特的实体瘤中，这些肿瘤主要位于胃，即胃母细胞瘤和丛状纤维黏液瘤。

GLI1变异软组织肿瘤的形态学表现多样，但共享一些形态特征，包括相对温和的卵圆形、上皮样或梭形细胞，以及伴明显血管周生长的分叶状结构。Papke等人将一部分肿瘤描述为“独特的巢状血管球样肿瘤”，其典型表现为温和的血管球样细胞排列成巢状和小梁状，细胞学异型性极小，核分裂率低，无坏死。图4显示1例具有类似形态的病例。作者描述该亚群GLI1变异肿瘤行为温和，并认为这组肿瘤不应被视为肉瘤。 

图4

Kerr等人报道了16例具有ACTB或MALAT1基因伴侣的GLI1融合肿瘤，其中2例局部复发，1例转移，因此提出将其命名为“具有恶性潜能的GLI1变异间叶性肿瘤”。

Saoud等人发表的最大单中心系列研究对比了23例GLI1扩增和15例GLI1重排肿瘤，发现两者形态特征相似，均为巢状上皮样细胞（较少为梭形细胞），伴丰富的血管网。相比之下，GLI1重排肿瘤体积更大，发生于更年轻的患者，而GLI1扩增肿瘤的总生存期和无进展生存期更差。在两组中，肿瘤大小>5 cm、核分裂率>4/10高倍视野及存在肿瘤坏死均与更差的预后相关。

GLI1变异肿瘤的免疫组化无特异性，大多数肿瘤表达CD56，部分亚群表达SMA、S100、CD10、cyclin D1和细胞角蛋白。GLI1免疫组化已被证明在检测GLI1异常肿瘤中具有高度敏感性和特异性，近期研究表明p16过表达可能是GLI1扩增（而非GLI1重排）肿瘤的有用预筛查指标。

GLI1扩增的肿瘤往往伴随12q上其他基因的共扩增，包括MDM2、CDK4和STAT6，这些可通过FISH检测到，且可能显示相应的免疫反应性。此类FISH和免疫组化结果可能构成诊断陷阱，但可通过基因谱分析解决。

随着肿瘤发生的分子驱动因素被发现并与形态学实体相关联，间叶性肿瘤的分类正在发生变化。

“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测覆盖ALK、EWSR1、FUS、NCOA2和GLI1等超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，同时“骨与软组织肿瘤272基因检测”、“骨与软组织肿瘤1308基因检测”项目基于DNA层面检测多种变异类型，辅助间叶肿瘤的鉴别诊断，评估预后和指导治疗等。

参考文献：

Spindle cell mesenchymaltumours of the head andneck: emerging andrecently describedentities characterised bymolecular findings

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