心力衰竭是全球主要的死亡和致残原因，全球约有超过6400万人受其影响，急性心力衰竭（AHF）尤为凶险，1年死亡率近30%。传统上，外源性病毒感染是导致心肌炎及AHF的重要病因，如柯萨奇病毒B、腺病毒、B19细小病毒、疱疹病毒、HIV以及新冠病毒（SARS-CoV-2）。然而，作为数百万年前整合到宿主基因组的病毒序列的内源性逆转录病毒（ERVs）在心力衰竭中的作用尚未被深入研究。 人类和哺乳动物基因组包含大量转座子，ERVs是带有长末端重复序列（LTR）的逆转录转座子，约占人类基因组的8%。多数ERVs由于突变不可形成活病毒，但其LTR具有启动子功能，能转录RNA并可能激活免疫反应，介导疾病过程。

本研究由上海交通大学张冰/孙锟/朱丹团队首次系统揭示ERVs，尤其是ERV1类，在人类及多种动物模型的HF中异常激活。心肌细胞中特异性缺失转录抑制因子TRIM28，导致ERVs复苏，进而通过激活固有免疫受体TLR7/9-NF-κB通路，引发严重心肌炎和AHF。利用腺相关病毒（AAV9）介导TRIM28过表达或小分子抑制剂NSC4375阻断TLR7/9信号，有效缓解心肌炎和HF，揭示了ERV-TLR7/9-NF-κB轴为潜在治疗靶点。

研究团队整合分析了多个公开人类心力衰竭RNA测序数据集，发现ERVs特别是ERV1类显著上调。建立了小鼠心肌缺血再灌注（I/R）模型和心肌特异性TRIM28条件敲除模型，利用总RNA测序、RT-qPCR、RNA原位杂交等技术确认ERV表达变化。通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq），分析TRIM28对组蛋白H3K9三甲基化和RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰的调控。药理干预包括腺相关病毒介导TRIM28过表达、小分子TLR7/9抑制剂NSC4375、NF-κB抑制剂JSH23及逆转录酶抑制剂RTi等，评估心功能及炎症反应。

主要结果

1、ERVs复苏是心力衰竭的分子特征：人类心力衰竭患者心脏及小鼠I/R模型中ERVs表达显著上调，且ERV1类占比最高。非人灵长类动物心肌梗死模型也证实ERV1复苏。

2、TRIM28缺失触发ERV复苏及急性心力衰竭：心肌特异性TRIM28敲除小鼠表现出ERV1类ERVs显著激活，伴发急性心衰、心肌扩张、心肌炎和纤维化，死亡率显著升高。

图：逆转录病毒前病毒在心力衰竭中被重新激活

3、TRIM28通过调控H3K9me3和m6A修饰抑制ERV表达：TRIM28缺失导致组蛋白H3K9三甲基化减少和RNA m6A水平下降，破坏ERV沉默机制，促进ERV异位表达。

图：心肌细胞特异性缺失TRIM28导致内源性逆转录病毒复活和心力衰竭

4、ERVs激活固有免疫通路引发心肌炎：ERVs复苏产生的RNA激活TLR7/9及下游MyD88信号，诱导NF-κB通路活化，产生大量炎症因子，导致心肌炎症细胞浸润和心肌细胞死亡。

5、靶向TLR7/9-NF-κB通路缓解心衰症状：TRIM28敲除小鼠应用TLR7/9抑制剂NSC4375、NF-κB抑制剂JSH23或逆转录酶抑制剂RTi，显著改善存活率和心功能，并减轻心肌炎症；cGAS-STING抑制剂C176效果不明显，显示特异性机制。

图：内源性逆转录病毒的复活通过激活TLR7/9导致心肌炎和心力衰竭

6、AAV9介导TRIM28过表达抑制I/R诱导的ERV复苏和炎症，减少心肌损伤与纤维化，改善心脏收缩功能。

结论

本研究揭示内源性逆转录病毒异常激活是心力衰竭的一种病理特征，TRIM28在心肌细胞中通过调控表观遗传和RNA甲基化机制抑制ERV表达。ERV复苏激活TLR7/9-NF-κB固有免疫信号通路，导致心肌炎和急性心衰。干预ERV-TLR7/9-NF-κB轴为心肌炎及心力衰竭提供了新的治疗策略。

原始出处

Xiong J, Zhang S, Geng Z, et al. An Aberrant Resurgence of Endogenous Retroviruses Prompts Myocarditis and Heart Failure. Circulation. Published online August 18, 2025. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074845

Tags： Circulation：我国学者揭示内源性逆转录病毒异常激活促进心肌炎与心力衰竭的发生