恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）是1型神经纤维瘤病（NF1）的严重并发症。普通人群中该病的中位确诊年龄为 47.1 岁，而与NF1相关的病例发病明显更早，中位年龄为 33.9 岁。普通人群的发病率为 1.46/1,000,000，儿童中为 0.56/1,000,000，在青春期后期发病率更高。本文报道一名 3 岁女童因左腕部复发性软组织肿块就诊。影像学检查提示神经纤维瘤。切除术后，病理分析和基因检测显示NF1胚系突变，确诊为1型神经纤维瘤病（NF1），同时伴有NF1体细胞突变和CDKN2A缺失。病理证实为恶性蝾螈瘤（MTT）。患童接受了六个周期的异环磷酰胺和阿霉素化疗，随后进行二次切除，提示肿瘤仍有活性。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示肿瘤部位代谢活性降低，提示治疗部分有效。该患者目前正在接受口服MEK抑制剂靶向治疗。本病例凸显了儿童NF1相关MPNST的治疗挑战。手术和化疗均已被证实可改善预后。持续监测至关重要，而对MEK抑制剂和基因的进一步研究对于制定个体化治疗策略同样势在必行。

▲摘自pathologyoutlines.com

▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》

背 景

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全球发病率约为每 3000 名活产婴儿中有 1 例。在NF1患者中，30%–60% 会发展为丛状神经纤维瘤（PN），这类肿瘤通常在产前或幼儿期显现。尽管被归类为良性肿瘤，但 8%–13% 的PN会发生恶性转化，成为恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）。值得注意的是，MPNST在10岁以下儿童中极为罕见，其发病率在青春期急剧上升。在儿童和青年人群（0–19岁）中，约 50% 的MPNST病例发生于NF1患者（与双等位基因NF1失活相关），40% 为散发病例，10%为辐射诱导型。MPNST的总体年发病率为每百万人 1.46 例，但儿童发病率显著较低：15 岁以下儿童为每百万人 0.56 例，大多数病例集中在10–19岁的青少年群体。

病 例

患童女，3 岁，2023 年 9 月因左腕部肿块首次就诊，外院超声检查提示为囊肿。2023 年 11 月 12 日，患儿家属选择手术切除病灶，但初步病理诊断不明确。随后，患儿转诊至上海交通大学医学院附属新华医院儿童肿瘤科进一步评估并明确诊断。经详细病史采集和体格检查，患儿无明显症状，无疼痛及皮肤病变。体格检查可见多发性咖啡牛奶斑，余未见异常。既往无恶性肿瘤病史，近期无全身症状、外伤史，家族中无儿童肿瘤病史。影像学检查显示，超声提示左前臂有一 2×2 cm囊性病变。2024 年 3 月 4 日，磁共振成像（MRI）显示左腕关节对位良好，但在桡骨远端附近的软组织间隙内观察到异常信号病变。具体而言，该病变位于左前臂背侧，大小约为 1.7×1.6×2.4 cm，符合神经纤维瘤表现（图1A）。考虑到病变位置和影像学特征，鉴别诊断包括丛状神经纤维瘤、淋巴管瘤和横纹肌肉瘤。头颅MRI未发现其他部位异常，支持NF1的诊断。临床表现提示NF1的可能，但仅凭 1987 年美国国立卫生研究院（NIH）临床诊断标准尚不能确诊。为明确诊断，研究人员建议进行外周血基因检测并组织多学科团队讨论。2024 年 3 月 21 日，鉴于肿瘤进行性增大，建议手术切除以明确组织病理学诊断。2024 年 3 月 28 日，病理检查显示肿瘤细胞P16、SOX10、S100和H3K27me3均为阴性，提示潜在恶性（图2A、B）。首次手术后切缘阴性，患儿纳入随访方案。期间基因检测显示存在NF1胚系和体细胞突变。2024 年 5 月 28 日，前臂随访MRI显示梭形细胞肿瘤术后改变，此外左前臂桡骨远端周围异常信号提示肿瘤复发可能。结合基因检测结果和提示肿瘤复发的影像学检查，研究人员重新评估了 2024 年 3 月 21 日手术获取的肿瘤组织病理特征以明确最终诊断。后续病理检查显示肿瘤细胞结蛋白、肌细胞生成素（MyoG）和MyoD1免疫反应阳性，Ki-67增殖指数超过 60%。肿瘤S100、SOX10、H3K27me3及其他良性神经鞘膜瘤相关标志物均为阴性。基因检测显示NF1杂合突变（NM_000267:c.7267dupA，p.T2423fs）、CDKN2A缺失，以及MDM2和CDK4扩增。

▲图1

（A）初次就诊时左腕部肿瘤MRI检查结果；（B）左腕部病变治疗后的MRI结果（黄色箭头）

▲图2 组织病理学结果

组织病理学检查显示，肿瘤由大量高度异型性梭形细胞组成，伴有局灶性坏死，提示恶性。免疫组化分析显示结蛋白、MyoG和MyoD1阳性（图2F–H），证实存在异源性横纹肌母细胞分化。值得注意的是，本例中S100蛋白表达持续阴性，提示肿瘤去分化、表观遗传失调及恶性转化。S100阴性与NF1相关MPNST中常见的遗传改变相符，尤其在异源性分化肿瘤中常缺乏施万细胞标志物。分子研究显示p16（CDKN2A）和H3K27me3表达缺失，这些表观遗传修饰与NF1相关MPNST密切相关。此外，胚系和体细胞NF1突变以及CDKN2A缺失进一步支持该诊断。鉴于患者已确诊NF1，该肿瘤被归类为具有横纹肌母细胞分化的恶性周围神经鞘膜瘤——即恶性蝾螈瘤（MTT）。2024 年 6 月 5 日，多学科团队（MDT）会诊建议住院接受化疗联合靶向治疗。2024 年 6 月 12 日，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示软组织改变伴FDG摄取增加，无转移证据（图3A、B）。2024 年 6 月 19 日，患者接受六个周期的异环磷酰胺联合阿霉素（ID方案）化疗，辅以止吐、碱化及水化治疗。完成四个周期后，患者于 2024 年 10 月 24 日在全身麻醉下行残余肿瘤组织切除术。切除组织病理复查显示残余肿瘤细胞具有恶性横纹肌样特征的免疫表型。简要而言，治疗后病理及免疫组化结果如下：Ki-67（75%+），S100局灶阳性，SOX10、H3K27Me3、SMA、CD34、β-连环蛋白、ALK及MTAP均为阴性。结蛋白、MyoG及MyoD1均呈散在阳性（图2C–E）。2024 年 11 月 12 日随访PET-CT（图3C、D）与 2024 年 6 月 13 日既往影像对比显示，左腕术后改变，桡骨中远端周围软组织轻度FDG摄取，提示残余肿瘤组织，但无远处转移证据。患者临床状况显著改善，未观察到肿瘤进一步生长。随访MRI显示左前臂下部软组织持续异常信号（图1B）。自 2024 年 12 月起，患者维持口服曲美替尼治疗，剂量为 0.032 mg/kg。其临床状况保持稳定，症状明显缓解。常规随访包括超声检查监测肿瘤复发及定期胸部CT排查肺转移。本病例表明，影像、组织病理学及分子遗传学整合在NF1相关复杂软组织肿瘤的诊断与管理中至关重要。通过多学科协作、靶向治疗及细致随访，旨在优化这些高风险治疗干预的结局，其疗效评估按时间顺序概述于图4。

▲图3 PET-CT影像

▲图4 本文病例的随时间的治疗干预和疗效评估

讨 论

1型神经纤维瘤病（NF1）患者神经纤维瘤相关肿瘤的诊断及分子特征研究进展，显著加深了临床对肿瘤进展与分类的理解。NF1患者的丛状神经纤维瘤（PN）可进展为不典型神经纤维瘤（ANF），世界卫生组织（WHO）将其归类为生物学行为不确定的不典型神经纤维瘤（ANNUBP）。研究表明，CDKN2A激活后及ANF/ANNUBP可通过启动子甲基化、基因缺失或点突变等机制进展为MPNST。MPNST具有显著的组织学异质性，常与良性肿瘤重叠，这种模糊良恶性界限的结果使诊断复杂化。缺乏特异性免疫组化标志物进一步阻碍了及时诊断。临床上，预后差异显著。例如，梭形细胞亚型MPNST的五年生存率约为 14%，中位生存期 13 个月，局部复发率 50%，中位复发或进展时间仅 6 个月。肿瘤分级已被确认为影响疾病特异性生存的独立预后因素。

无症状ANF通常采用保守观察管理，而快速生长或复发性肿瘤常需手术干预。目前尚无随机研究评估新辅助或辅助化疗在MPNST中的应用，其作用仍存争议。软组织肉瘤指南及欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的回顾性分析提示，MPNST的预后与其他软组织肉瘤相似。在ISG-STS 1001试验中，287 例高危软组织肉瘤患者（包括 27 例MPNST）按 1:1 随机分配接受三周期标准化疗（阿霉素联合异环磷酰胺）或组织学定制化疗。MPNST患者接受依托泊苷联合异环磷酰胺治疗，每周期 21 天。随访 46 个月时，标准化疗组无病生存率（62%）显著高于组织学定制化疗组（38%）（P=0.004；HR=2.00），总生存率分别为 89% 与 64%（P=0.033；HR=2.687）。探索性亚组分析显示，MPNST患者的风险比为 2.38，虽无统计学意义，但提示可能持续获益。因此，基于组织学的蒽环类药物联合异环磷酰胺仍是目前高危软组织肉瘤新辅助化疗的标准方案。对于不可切除的MPNST，可考虑放疗，但其对长期生存的影响仍有限。辅助化疗可降低残余或转移性疾病的死亡率，但无法阻止进展，凸显当前缺乏标准化治疗方案。近期临床试验显示，MEK抑制剂（如司美替尼和米哚妥林）在NF1相关神经纤维瘤中疗效显著，可实现肿瘤显著缩小、疼痛缓解及生活质量改善，且安全性可控。相比之下，MPNST的靶向治疗仍具挑战。早期II期试验显示MEK与mTOR抑制剂联合治疗取得令人鼓舞的应答，提示多靶点方案可能克服当前治疗障碍。

机制上，CDKN2A是关键抑癌基因，通过选择性剪接编码p16（INK4a）以抑制CDK4/6-RB通路，并编码p14（ARF）通过与MDM2相互作用来稳定p53，从而激活细胞周期检查点。在NF1相关MPNST中，约 63% 的病例（n = 64）存在CDKN2A双等位基因失活，这与细胞内“细胞叠套结构”（CIC）结构的形成相关。既往研究表明，CDKN2A缺失会释放G1/S细胞周期检查点，破坏E-钙粘蛋白分布，并抑制肌球蛋白轻链磷酸化（MLC-p）。这导致细胞骨架重塑、CIC形成、侵袭性增加。值得注意的是，在NF1相关MPNST中，CDKN2A缺失可能与表观遗传沉默及细胞水平的机械重构协同作用，增强肿瘤异质性和耐药性。这些过程的时空调控（包括对肿瘤微环境的应激反应、表观遗传可塑性、突变的共进化及表观遗传修饰）仍知之甚少。全基因组测序揭示了神经纤维瘤（NFs）和MPNST中不同的基因簇。特定基因的激活导致CDKN2A启动子处三甲基化组蛋白H3K27me3的沉积，促进肿瘤侵袭性。此外，CDKN2A/p16（INK4a）和p53的同时缺失不仅破坏G1/S检查点控制，还间接激活mTOR通路并增强RAS信号级联反应。然而，仍需进一步研究以充分理解调控这些相互作用的网络。

为促进更有效疗法的研发，病理科、血液科及肿瘤影像科的多学科协作至关重要。目前的治疗方案包括口服MEK抑制剂（如曲美替尼）持续维持治疗，同时每三个月通过超声和MRI进行定期监测。诊断后一年半，肿瘤大小无显著变化，肺部及其他器官未发现转移灶。

NF1相关周围神经鞘膜瘤诊断领域的最新进展显著深化了研究人员的认知。整合组织病理学与分子特征已成为提高诊断准确性和分类精度的关键。2017 年共识确立了区分神经纤维瘤样肿瘤（生物学行为不确定的不典型神经纤维瘤，ANNUBP）与恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）的组织学标准。然而，随着诊断技术的进步，单纯依赖形态学已显不足，分子数据的补充变得不可或缺。传统组织病理学在识别具有恶性潜能或非典型特征的肿瘤时存在局限性，可能影响诊断精度。因此，专家主张采用组织学与分子学相结合的诊断方法，以提高可靠性并预测肿瘤行为。值得注意的是，Lucas CG等人提出了更新的分类指南，强调分子标志物（如CDKN2A/B双等位基因失活）作为ANNUBP的关键辅助诊断指标，即使在形态学不明确的情况下亦适用。除组织学外，SUZ12、EED、TP53等基因的功能缺失突变以及显著的非整倍体是有价值的恶性分子指标。此外，Lucas CG等人建议修订术语，将“低级别MPNST”替换为“伴有增殖增加的ANNUBP”，以更准确地反映生物学行为，避免“恶性”一词可能带来的误解，从而更清晰地阐释肿瘤风险与特征。

精准的临床诊断对制定个体化治疗方案至关重要。分子分析的整合有助于识别具有恶性进展风险的肿瘤，从而实现靶向干预，避免不必要的治疗并确保及时干预。为充分利用这些诊断进展，必须保证样本质量，包括在活检时获取足够的组织，并将组织学与分子学发现系统整合到病理报告中。这一过程支持更精准、全面的临床决策。

总体而言，NF1相关MPNST的诊断与治疗强调完整手术切除的关键作用、联合治疗的潜力，以及分子谱在指导治疗和研究中的价值——尤其对于病理表现模糊或治疗异质性显著的肉瘤亚型。未来研究应开展更全面的功能研究，以进一步揭示表观遗传调控机制，并验证潜在的靶向治疗策略。

NF1/2基因突变高深度检测，覆盖了NF1和NF2基因的全部外显子区以及内含子外显子毗邻区域，检测点突变和小片段插入缺失变异，≥1000X高深度测序病变组织或外周血血细胞等样本，精准检出低频突变，助力发现嵌合（镶嵌）变异。除此之外，NF1/2基因大片段重排检测可避免漏检。

表1 NF1/2基因变异检测系列项目

注：

1.根据既往专家共识，神经纤维瘤共分为3种类型，其中NF1基因变异相关的I型和NF2基因变异相关的II型，共约占99%，其余约1%的患者是与SMARCB1和LZTR1基因变异相关的施万细胞瘤病。因此，上述项目，仅用于主要神经纤维瘤患者基因变异检测。若临床要求3种类型神经纤维瘤相关基因的胚系变异都覆盖，可以送检遗传性肿瘤625基因检测。

2.建议优先同时送检上述2个项目，全面检测NF1/2基因变异。当然，也可以先送检NF1/2基因变异检测，若检测结果为阴性，再送检NF1/2基因大片段重排检测。

3.建议优先考虑正常样本，例如外周血，同时送检上述2个项目。若检测结果为阴性，再考虑送检2个解剖学位置不相关的病灶组织，送检上述2个项目。病灶组织通常是指神经纤维瘤、神经鞘瘤、来源于咖啡牛奶斑的黑色素细胞等。

4.外周血或口腔拭子送检，若检出NF1/2突变且变异丰度约为50%，则提示为胚系变异，若检出NF1/2变异且变异丰度显著低于50%，则结合临床症状等其他NF1/2诊断标准，考虑为镶嵌变异。

5.肿瘤组织样本送检，若检出NF1/2疑似胚系变异，需进一步送检外周血进行验证。若检出NF1/2变异，且变异丰度显著低于50%，建议用其他解剖学位置不相关的病灶组织送检，进一步验证是否为镶嵌变异。

参考文献：

Zhang X, Guan W, Liang J. Malignant peripheral nerve sheath tumor in early childhood: a case report of a diagnostic challenge. Front Oncol. 2025 Jun 24;15:1609477. doi: 10.3389/fonc.2025.1609477. PMID: 40630199; PMCID: PMC12234525.

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