罕见病虽然单一病种患者数量稀少，但全球累计患者超过4亿人，其中70%-80%由遗传因素导致。尽管过去15年基因测序技术显著提升了罕见病的诊断能力，但仍有数千种疾病的遗传机制尚未阐明。罕见病研究面临患者招募困难、资金投入不足、专业知识分散等核心挑战，导致许多患者经历漫长的"诊断之旅"仍无法确诊。模式生物（如酵母、果蝇、斑马鱼和小鼠）因其与人类基因的高度保守性、实验可操作性和成本优势，成为验证候选基因致病性、解析疾病机制和筛选治疗靶点的重要工具。然而临床基因发现与基础研究之间长期存在断层，为此加拿大罕见病模型与机制网络（RDMM）于2014年应运而生，通过建立科学家注册系统和资助评审机制，架起了临床医生与模式生物学家的合作桥梁。

在方法层面，RDMM网络构建了双向协作框架。模式生物研究人员通过注册系统详细登记其研究基因（分为已开展研究的Tier 1基因、可快速建立的Tier 2基因，以及基于基因本体论自动关联的Tier 3基因），形成覆盖10,062个人类基因的专家数据库。临床医生则提交包含候选基因和遗传证据的两页申请，经临床咨询委员会（CAC）评估后，由生物信息学核心（BIC）匹配最合适的模式生物专家。科学咨询委员会（SAC）对合作提案进行评审，中选团队将获得3万加元启动资金，整个流程仅需4周即可完成。技术实现上，注册系统采用Java Web架构，集成Spring Boot和MySQL数据库，并通过API实现跨国数据共享。该系统具有高度模块化特性，支持自定义研究领域分类和隐私分级，已被全球多个研究网络适配使用。

图1：加拿大罕见病模型与机制（RDMM）网络路径图

经过十年发展，RDMM网络已资助168个合作项目，其中三分之一使用小鼠模型，三分之一使用斑马鱼，其余涉及果蝇、酵母等多种模式生物。这些合作产出了50余篇科学论文，并衍生出总金额达1600万加元的后续资助项目。典型案例包括建立HARS1基因酵母模型，发现组氨酸补充可挽救特定Charcot-Marie-Tooth综合征突变型的蛋白聚集表型，为精准治疗提供依据。网络国际化进程成效显著，欧洲、澳大利亚、日本和新加坡相继建立协作节点，并与美国ModelMatcher平台实现数据互通，已完成11项跨国研究匹配。注册系统功能持续扩展，除罕见病外已应用于儿童癌症等研究领域，形成覆盖17,602个基因的全球专家网络。

图2：RDMM注册系统中的基因录入流程

当前RDMM网络已进入第三个资助周期，其成功经验凸显三个关键要素：轻量化的快速评审机制、灵活可扩展的技术平台，以及持续的双向社区动员。未来挑战在于进一步扩大模式生物专家的注册覆盖率，并加强临床医生对协作渠道的认知。随着Solve-RD等国际项目的推进，罕见病研究正从分散走向协同，RDMM网络将继续分享其管理流程和开源软件，推动建立更多区域节点。这种全球协作模式不仅加速致病基因的功能解析，更通过整合不同模式生物的优势，为开发靶向治疗方案提供多维度研究平台，最终缩短罕见病患者的诊断与治疗等待时间。

原始出处：
Rogic, S., Poirier-Morency, G., Hister, P. & Pavlidis, P. (2025). Global partnerships in rare disease research. Disease Models & Mechanisms 18, dmm052401. doi:10.1242/dmm.052401

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