近年来，针对发育性和癫痫性脑病（DEEs）的药物研发取得了显著进展。DEEs是一组异质性癫痫综合征，特点是早发性严重癫痫发作和发育障碍，其复杂的病理机制和多样化的临床表现使得药物开发面临巨大挑战。目前，药物研发策略主要分为两类：一类是针对特定DEE的精准医学方法，另一类是基于新靶点或第二代候选药物的非特异性治疗方法。精准医学方法依赖于对特定基因变异及其病理机制的深入理解，而非特异性方法则可能对多种DEE和常见耐药性癫痫具有广谱疗效。然而，这两种策略在临床前测试中均面临模型选择、预测效度以及物种差异等问题。

在临床前研究中，非特异性癫痫模型被广泛用于评估候选药物的抗癫痫潜力。这些模型包括电刺激或化学诱导的急性癫痫模型（如最大电休克试验和戊四唑诱导的癫痫模型）以及慢性癫痫模型（如点燃模型和癫痫持续状态模型），其能够提供关于药物抗癫痫疗效、剂量范围和治疗血浆/脑浓度的初步信息。例如，非特异性模型显示芬氟拉明在最大电休克试验中表现出抗癫痫效果，但在6赫兹模型中效果有限。然而，这些模型无法完全模拟特定DEE的网络环境和病理特征，因此可能无法准确预测药物在特定DEE中的疗效。

图1：发育性和癫痫性脑病（DEEs）药物开发策略的分类

特异性DEE模型能够更好地模拟疾病的全面症状谱，包括癫痫发作、认知障碍和行为异常。例如，Dravet综合征的遗传小鼠模型和斑马鱼模型被用于评估芬氟拉明和大麻二酚（CBD）的疗效。芬氟拉明在斑马鱼模型中显示出抗癫痫和神经保护作用，而在小鼠模型中效果不一。

图2：在非特异性癫痫模型中测试DEE候选药物的机会与局限性

CBD在多种非特异性模型中表现出广谱抗癫痫活性，但在Dravet综合征模型中的效果不一致。此外，特异性模型还用于评估药物对非癫痫症状（如认知和行为）的影响，以及癫痫猝死（SUDEP）的风险。然而，这些模型也存在局限性，例如表型不完全外显、高死亡率以及物种间发育差异，这些问题限制了其预测效度和广泛应用。

图3：在特异性DEE模型中测试候选药物的机会、注意事项与局限性

临床前测试中还采用了细胞和类器官模型，例如转染细胞、患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）和脑类器官。这些模型能够评估基因变异对药物反应的影响，并为精准医学方法提供支持。例如，针对SCN1A功能缺失变异的反义寡核苷酸疗法在临床前模型中显示出潜力，并已进入临床试验阶段。然而，这些模型的翻译价值受限于物种差异和药物代谢途径的不同。

图4：DEE候选药物的临床前测试策略

总体而言，DEE药物研发需要结合非特异性和特异性模型，以全面评估候选药物的疗效和安全性。未来研究应致力于开发更多特异性模型，并深入验证其预测效度，以提高药物开发的成功率。同时，跨学科合作和技术创新将推动精准医学方法的发展，为DEE患者提供更有效的治疗选择。

原始出处：

Potschka H, Pérez-Pérez D. Drug discovery and preclinical testing of drug candidates for developmental and epileptic encephalopathies. Epilepsia. 2025;00:1–27.

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