编者按

近日，《Nature Medicine》发表了一篇题为“CLDN18.2–targeting antibody–drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial”的研究文章。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队主导开展，联合国内外多家研究中心共同完成。这项研究聚焦于晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的治疗，探讨了针对CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC）IBI343作为单药治疗的疗效和安全性。

研究结果表明，IBI343在CLDN18.2高表达的患者中显示出良好的耐受性和有希望的抗肿瘤活性，为晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的治疗提供了新的思路和希望。

胃癌是全球发病率和死亡率均居第五位的癌症类型，2022年全球新发病例约968,350例，死亡约659,853例。在中国，胃癌是第五大常见癌症类型，2022年新发病例约358,700例，死亡约260,400例，占全球胃癌发病率和死亡率的近40%。尽管近年来在免疫检查点抑制剂和针对人表皮生长因子受体2（HER2）的治疗方面取得了进展，但在不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的治疗中，仍有巨大的临床需求未被满足。目前，针对CLDN18.2的单克隆抗体已被批准用于G/GEJ腺癌治疗，而抗体药物偶联物（ADC）作为一种新的治疗方式也显示出潜力。IBI343是一种针对CLDN18.2的ADC，由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂exatecan通过位点特异性糖基偶联和可切割连接子连接而成，药物抗体比率为4。本研究旨在报告IBI343在晚期胃癌或G/GEJ腺癌患者中的1期剂量递增和剂量扩展研究结果。

本研究是一项多中心、开放标签的1期临床试验，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段，共纳入127名患者（剂量递增阶段19名，剂量扩展阶段108名）。IBI343通过静脉注射给药，每3周一次。剂量递增阶段的起始剂量为0.3 mg/kg，最高至10 mg/kg。剂量扩展阶段主要针对G/GEJ腺癌患者，评估了6 mg/kg和8 mg/kg两个剂量水平。研究的主要终点是IBI343的安全性和耐受性，以及最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

· 研究结果与结论 ·

❖安全性：在剂量递增阶段，研究评估了0.3 mg/kg至10 mg/kg共6个剂量水平。10 mg/kg剂量组出现2例剂量限制性毒性（DLT），包括4级骨髓抑制和4级中性粒细胞减少伴3级发热性中性粒细胞减少。8 mg/kg剂量组未观察到DLT，确定为MTD。

在所有接受治疗的患者中（n=116），97.4%出现治疗相关不良事件（TEAEs），其中66.4%为3级及以上。最常见的TEAEs包括白细胞减少（67.2%）、贫血（64.7%）和中性粒细胞减少（58.6%）。未观察到间质性肺病（ILD）。与6 mg/kg剂量相比，8 mg/kg剂量组的3级及以上TEAEs和TRAEs发生率更高，包括白细胞减少（41.2% vs 19.4%）、贫血（32.4% vs 8.1%）和中性粒细胞减少（47.1% vs 22.6%）。

❖有效性：在CLDN18.2高表达（2+/3+≥75%）的G/GEJ腺癌患者中，6 mg/kg剂量组的ORR为29%，中位PFS为5.5个月；中位DOR为5.6个月；DCR为90.3%；中位OS为10.8个月。8 mg/kg剂量组的ORR为47.1%，中位PFS为6.8个月；中位DOR为5.7个月；DCR为88.2%；中位OS未达到。

❖药代动力学：IBI343在0.3–10 mg/kg剂量范围内表现出线性药代动力学特征，无靶向介导的药物处置证据。在6 mg/kg Q3W剂量下，半衰期约为2周，支持每3周给药一次的方案。研究还发现，IBI343的药物抗体比（DAR）稳定性高，与总抗体（TAB）暴露量呈强相关性（r≥0.85），允许在暴露-反应分析中互换使用TAB作为替代暴露标志物。

研究结果表明，IBI343在晚期胃癌或G/GEJ腺癌患者中表现出良好的耐受性、可管理的安全性和有希望的疗效。基于安全性、有效性和药代动力学数据，确定6 mg/kg Q3W为RP2D。

参考资料：Liu J, Yang J, Sun Y, Gong J, Yue J, Pan Y, Sun M, Song R, Xiao X, Tazbirkova A, Ruan J, Liu Z, Liu Z, Li Z, Sheng L, Qin Y, Ying J, Yu X, Zhang J, Mou Y, Lu C, Chen P, Li S, Li J, Qu X, Deng T, Du J, Zhou A, Li E, Yuan X, Liang X, Yu W, Morris M, Luo Y, Zhao X, Guo Y, Zhou H, Shen L. CLDN18.2-targeting antibody-drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Jul 16. doi: 10.1038/s41591-025-03783-8. Epub ahead of print. PMID: 40670773.

Tags： 沈琳教授团队重大突破！靶向CLDN18.2的ADC药物IBI343展现强劲潜力，有望革新晚期胃癌及胃食管结合部腺癌治疗模式！