低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是一种罕见的上皮性卵巢癌亚型，占所有上皮性卵巢癌的比例不足10%，与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）在组织病理学、分子特征和临床表型上存在显著差异。其临床特点包括发病年龄较轻、对传统化疗敏感性低，且多数患者在初始治疗后会出现疾病复发。LGSOC主要由丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变驱动，其中Kirsten大鼠肉瘤病毒同源基因（KRAS）突变最为常见，约30%的患者携带该突变。研究显示，KRAS突变型（KRASmt）患者的预后显著优于KRAS野生型（KRASwt）患者。

目前，LGSOC的治疗面临诸多挑战。初始治疗以肿瘤细胞减灭术联合化疗或激素治疗为主，但复发后化疗的客观缓解率（ORR）仅为0%-13%。虽有MEK抑制剂（如曲美替尼、比美替尼）在随机试验中显示出一定活性（ORR分别为26%和16%），但约1/3的患者因毒性反应停药，临床应用受限。因此，探索更有效的治疗方案对改善复发性LGSOC患者预后至关重要。

近期，发表在JClinOncol杂志的一项研究，旨在评估新型MEK抑制剂Avutometinib单药或联合FAK抑制剂Defactinib在复发性LGSOC患者中的疗效和安全性。具体而言，通过比较两种方案的客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期及安全性，确定更优的治疗选择，为复发性LGSOC提供新的治疗策略。

本研究为一项II期、开放标签、多中心随机试验，采用适应性设计，分为4个部分（A-D）。

• 患者分层：入组患者为经≥1线铂类化疗后复发、存在可测量病灶的LGSOC患者，按KRAS突变状态（KRASmt/KRASwt）分层。

• 治疗分组：PartA中患者1:1随机分配至两组：①单药组：Avutometinib4.0mg每周两次（口服，3周用药+1周休息为1周期）；②联合组：Avutometinib3.2mg每周两次联合Defactinib200mg每日两次（给药周期同单药组）。经interim分析后，联合组被选为“推进方案”，进入PartB和PartC扩展阶段；PartD则探索低剂量Avutometinib（1.6mg每周两次）联合Defactinib的疗效。

• 主要终点：由盲法独立中心评估（BICR）的客观缓解率（ORR，基于RECISTv1.1标准）。

• 次要终点：包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、安全性及药代动力学特征。

研究方法

1.患者纳入与排除标准

纳入标准：年龄≥18岁；组织学确认的卵巢或腹膜LGSOC；经RECISTv1.1标准评估存在可测量病灶；≥1线含铂化疗后出现影像学或临床进展；允许既往接受过1线MEK或RAF抑制剂治疗；需通过验证试验确认KRAS突变状态。

图：研究设计

2.治疗与评估

• 治疗方案：所有患者在治疗前2个周期接受预防性用药（氢化可的松乳膏、保湿剂、防晒霜及全身抗生素）以减少皮疹风险。

• 疗效评估：通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）每周期评估肿瘤反应；KRAS突变状态由中心实验室采用TempusxTv4.0LDTNGS检测确认。

• 安全性评估：不良事件（AEs）按美国国家癌症研究所（NCI）通用术语标准（CTCAEv5.0）分级，记录治疗相关AEs的发生率、严重程度及处理措施（如剂量暂停或调整）。

3.统计分析

• 疗效分析基于意向性治疗人群（接受≥1剂研究药物的患者），采用精确二项式检验评估ORR，Kaplan-Meier法估计DOR和PFS，Brookmeyer-Crowley法计算95%置信区间（CI）。

• 样本量计算：假设两组ORR绝对差异≥15%，每组32例患者可保证88%的概率选择最优方案。

图：患者的治疗流程采用CONSORT流程图展示，适用于A、B、C各部分，并根据KRAS突变状态和治疗分组进行汇总

 

研究结果

1.患者基线特征

共115例患者接受联合方案治疗，中位既往治疗线数为3（范围1-9），86%接受过激素治疗，51%接受过贝伐珠单抗，22%接受过MEK抑制剂。联合组与单药组（70例）的人口学和基线特征均衡。

2.疗效结果

• 客观缓解率（ORR）：联合组经BICR确认的ORR为31%（95%CI：23%-41%），其中KRASmt患者ORR达44%，KRASwt患者为17%；单药组ORR为17%（KRASmt23%，KRASwt13%）。

• 缓解持续时间（DOR）：联合组中位DOR为31.1个月（95%CI：14.8-31.1），81%的患者在6个月时维持缓解，72%在12个月时维持缓解。

• 无进展生存期（PFS）：联合组中位PFS为12.9个月（95%CI：10.9-20.2），其中KRASmt患者达22.0个月，KRASwt患者为12.8个月。

• 亚组分析：未接受过MEK抑制剂的患者ORR（33%）高于接受过的患者（24%）；未接受过贝伐珠单抗的患者ORR（43%）高于接受过的患者（20%）。

图：（A）由BIRC（盲态独立审查委员会）评估的缓解持续时间（DOR），针对达到完全缓解或部分缓解的患者，采用Kaplan-Meier法计算，时间为首次出现缓解至疾病进展的时间间隔；（B）由BIRC评估的无进展生存期（PFS），在可评估疗效的人群中，根据KRAS突变状态、研究阶段（phase）及治疗分组进行总结；（C）由BIRC评估的目标病灶总和相对于基线的最佳变化百分比（最佳疗效）。

3.安全性结果

• 联合组最常见的≥3级治疗相关AEs为肌酸磷酸激酶（CPK）升高（24%）、腹泻（8%）和贫血（5%）。

• 10%的患者因AEs停药，主要原因是CPK升高（4%）；通过剂量暂停或调整可有效管理多数AEs，患者对Avutometinib和Defactinib的相对剂量强度分别为0.84和0.77。

• 皮肤反应（皮疹、痤疮样皮炎等）和眼部事件（视物模糊）多为1-2级，可通过预防性用药或短暂停药缓解。

总之，Avutometinib联合Defactinib在复发性LGSOC中显示出显著疗效：总体ORR达31%，且KRASmt患者获益更显著（ORR44%），中位DOR超过30个月，中位PFS近13个月；安全性可控，因AEs停药率仅10%，显著低于既往MEK抑制剂单药治疗。

该联合方案已获美国FDA加速批准用于KRAS突变的复发性LGSOC患者，并正在III期试验（RAMP301，NCT06072781）中与标准治疗对比，有望成为复发性LGSOC的新标准治疗。

原始出处

BanerjeeSN,VanNieuwenhuysenE,AghajanianC,etal.EfficacyandSafetyofAvutometinibPlusDefactinibinRecurrentLow-GradeSerousOvarianCancer:PrimaryAnalysisofENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP201.JClinOncol.2025.DOI:https://doi.org/10.1200/JCO-25-00112.ClinicalTrials.govIdentifier:NCT04625270.

Tags： J Clin Oncol：低级别浆液性卵巢癌中 Avutometinib 联合 Defactinib 的疗效与安全性