亮点总结

• Icosabutate（300 mg和600 mg口服剂量）在52周治疗期内显著改善了MASH患者肝纤维化的指标，尤其通过人工智能辅助数字病理学验证，显示出明确的纤维化改善趋势。
• 虽未达成主要终点——600 mg组MASH缓解同时无纤维化恶化的统计学显著性，但肝酶、炎症及血糖控制的多项生物标志物均显著改善，展现出潜在的综合代谢调控作用。
• 该药物安全耐受良好，主要不良反应为轻到中度的恶心和腹泻，未见药物诱导的肝损伤报告，为后续临床开发奠定基础。

代谢相关性脂肪肝炎（MASH，旧称非酒精性脂肪性肝炎）因肝脏脂毒性脂质累积，引起肝细胞损伤、炎症和纤维化，发病率随肥胖和2型糖尿病（T2D）流行呈上升趋势。尽管美国FDA于2024年条件性批准了首个MASH药物resmetirom，治疗选择仍然稀缺。

FFAR1与FFAR4（又称GPR40和GPR120）调控机体葡萄糖代谢和肝脏炎症反应，通过多条细胞信号通路发挥作用。FFAR4在肝巨噬细胞（Kupffer细胞）上的激活，通过β-arrestin 2路径抑制TAK1激酶及NLRP3炎症小体，进而减少肝脏炎症。该双重作用机制提示FFAR1/4为理想的MASH治疗靶点。

icosabutate为结构修饰的二十碳五烯酸（EPA）衍生物，其设计目的包括增强肝脏靶向，避免作为能量底物代谢及减少脂质过氧化风险，并继承了天然ω-3脂肪酸的FFAR激动活性。前期研究已证实其在改善高脂血症患者的炎症和血糖控制方面具备潜力，近期，发表在Journal of Hepatology杂志的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIb期临床试验（ICONA研究），探讨了一种新型自由脂肪酸受体1（FFAR1）及4（FFAR4）激动剂——半合成的icosabutate，对MASH合并肝纤维化患者的疗效与安全性。

ICONA研究为一随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验，涵盖美国及波多黎各52个中心。研究纳入18至75岁患者，既包括非糖尿病也包括HbA1c ≤9.5%的T2D患者，要求MRI-PDFF肝脂肪含量≥8%（最初标准>10%，后调整）、活检确诊MASH且NAS≥4，伴有F1至F3肝纤维化。随机分配至每日口服300 mg、600 mg icosabutate或安慰剂组，治疗持续52周。

主要终点为600 mg剂量组MASH缓解率（肝细胞气球样变评分为0，肝小叶炎症评分0-1）且无纤维化进展（纤维化评分无升高超过1级）。次要终点包括任意剂量对纤维化改善（≥1级）以及纤维化改善且无MASH恶化的比例。活检采用三位肝病病理专家共识评分，以降低人为偏差。同时应用两种AI辅助数字病理技术（AIM-MASH及qFibrosis）评估病理学变化，配合多种血清及临床生化指标监测，全面评价治疗效果。

研究摘要

研究结果

患者基线及随访

共筛查1505人，随机分配280人（300 mg组93人，600 mg组95人，安慰剂92人），mITT分析人群为187人（因部分患者未达纳入标准或无有效随访活检被排除）。基线平均年龄约53岁，女性占70%以上，T2D患者占约45%，纤维化F2-F3占80%左右。各组基线指标均相对平衡。

主要终点及病理学变化

• 600 mg组MASH缓解无纤维化恶化率为23.9%，明显高于安慰剂14.5%，但未达统计学显著（OR 2.01，95%CI 0.8-5.08，p=0.13）。
• 纤维化≥1级改善比例，300 mg组达到29.3%（OR 2.89，95%CI 1.09–7.70，p=0.027），600 mg组为23.9%（OR 2.4，95%CI 0.9–6.37，p=0.075），均优于安慰剂11.3%。
• 纤维化改善且无MASH恶化的患者比例为25.9%（300 mg）和20.9%（600 mg），均高于安慰剂11.3%（p值未达显著）。
• AI辅助数字病理学评价显示，600 mg组患者纤维化改善显著，qFibrosis评分改善近2.8倍于安慰剂（p=0.02），AI连续评分分析亦支持该结论。
• F2-F3亚组分析显示，纤维化改善反应更为明确。
• icosabutate显著降低肝酶（ALT, AST）、炎症标记物hsCRP及纤维化相关指标ELF评分和Pro-C3。
• 改善胰岛素抵抗指标（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c）（尤其T2D患者亚组）。
• 肝脏脂肪含量及体重变化未见明显改善，提示疗效与肝脂肪减少无明显相关。

安全性

• 总体耐受良好，常见不良事件为轻中度恶心与腹泻，发生率高于安慰剂组。
• 严重不良事件发生率低且无药物相关报告，死因一例为非相关COVID-19，另为研究结束后发生的胰腺炎。
• 未观察到药物诱导的肝损伤情况，心率、血压、心电图无异常变化。
• 血肌酸激酶升高发生率略有增加，肾功能轻度下降，临床意义待进一步观察。

研究讨论

此次临床试验首次系统评估了icosabutate在MASH非硬化阶段的安全性及疗效。虽然主要终点未达到统计学显著，但以下几点意义不容忽视：

1. 纤维化改善的证据充分——无论是传统病理评分还是前沿的AI辅助数字病理技术均证实，icosabutate能显著提高纤维化逆转的患者比例。肝纤维化是MASH预后最关键的独立预测指标，其改善直接关联患者的长期生存和肝功能保护。

2. 双重靶向作用机制——ICOSABUTATE通过激活FFAR1改善胰岛素分泌和糖代谢的同时，FFAR4激活发挥肝脏炎症抑制与纤维化阻断作用，双结合点适合复杂的MASH病理背景。

3. 对T2D患者的特殊益处——糖尿病患者是MASH进展的高风险群体，研究中该亚组对icosabutate反应更为明显，尤其在糖化血红蛋白显著下降，提示该药极可能成为MASH合并代谢紊乱的理想治疗候选。

4. 无明显减脂效应但抗炎抗纤维化明显——研究发现肝脂肪含量及体重无显著变化，但多种炎症及纤维化生物标志物改善，大胆支持脂肪种类或质量较数量在MASH中的病理作用，加深对治疗靶点的理解。

5. 未来展望——AI病理和数字生物标志物为MASH治疗评价提供了更精准工具，减少人为误差，助力临床试验的客观性。这一研究示范了结合传统与数字病理的合理范式。

尽管样本量及疗程限制了研究力量，数据充分显示icosabutate有望成为MASH治疗的新选择。未来研究可考虑更大规模、长时程和合并T2D亚群，探索其单独或联合用药的临床价值。

原始出处

A phase IIb randomised-controlled trial of the FFAR1/FFAR4 agonist icosabutate in MASH, Harrison, Stephen A. et al.Journal of Hepatology, Volume 83, Issue 2, 293 - 303

Tags： J Hepatol：Icosabutate治疗MASH的IIb期随机对照试验，聚焦肝纤维化改善与炎症调控的多重潜能