氯氮平作为难治性精神分裂症（TRS）的标准治疗药物，能有效缓解约 30%~60% 患者的症状。但仍有40%~70%的 TRS 患者经氯氮平足量足疗程治疗后疗效不佳，这类患者被称为氯氮平抵抗性精神分裂症（CRS）或超难治性精神分裂症，其治疗是精神科临床的重大挑战。《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》基于循证证据和专家共识，明确了 CRS 的联用治疗方案，为临床实践提供了重要指导^[1]。

氯氮平联合电休克：高效且证据充分

电休克治疗（ECT）是 CRS 患者联用方案中证据最充分的手段之一。共识推荐意见明确指出，氯氮平联合 ECT 不仅适用于急性期治疗，对有效患者还可进行维持治疗，专家共识度高达 97%。

从疗效数据来看，一项纳入多项随机对照试验（RCT）的 meta 分析显示，TRS 患者采用氯氮平联合 ECT 治疗的有效率可达 54%~66%，显著高于单用氯氮平（46%）或单用 ECT（40%）。另一项回顾性队列研究发现，患者在接受第 3 次 ECT 治疗后有效率为 16.7%，第 6 次后升至 39.3%，提示疗效随治疗次数增加而提升，且第 3~6 次治疗是症状改善的关键阶段。

维持治疗方面，2022 年一项开放标签 RCT 研究显示，急性期 ECT（每周 2~3 次，共 6 次）后，继续维持治疗（第 3~4 周每周 1 次，第 2~3 个月每两周 1 次，第 4~6 个月每月 1 次）可使患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）评分持续降低，且功能大体评定量表（GAF）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得分显著改善，提示联合维持治疗能稳定症状、提升社会功能和认知能力。

需注意的是，ECT 可能引起短暂的认知副作用（如记忆力下降），但多为可逆性，且与氯氮平联用时需密切监测血压和心率，避免叠加镇静作用。

氯氮平联合抗精神病药物

共识推荐意见明确，CRS 患者的抗精神病药物联合治疗应限定为两种药物联用（专家共识度 96%），三种及以上联用因证据不足且不良反应风险增加未被推荐。基于氯氮平的具体联用方案如下：

1. 氯氮平 + 氨磺必利：针对阳性症状的增效选择

该方案专家共识度为90%。2022 年一项小样本 RCT 研究显示，在氯氮平基础上联用氨磺必利（400~800 mg/d），可使 CRS 患者的 PANSS 总分显著降低，尤其对阳性症状改善明显，但对阴性症状无显著获益。

氨磺必利增效氯氮平治疗对阳性与阴性综合征量表（PANSS）评分的影响

需注意，该联合方案的不良反应（如催乳素升高、性功能障碍）发生率略高于氯氮平单药治疗，临床应用时需定期监测催乳素水平。

2. 氯氮平 + 阿立哌唑：兼顾疗效与代谢安全性

此方案专家共识度为90%，是目前联合治疗中证据最充分的方案之一。两项 meta 分析证实，该联用方案的总体有效率显著高于氯氮平单药，尤其对阴性症状的改善更具优势。芬兰全国队列研究发现，联用阿立哌唑可使精神科再住院风险降低 14%~23%，且能减轻氯氮平所致的体重增加和代谢异常（如血糖、血脂升高）。

机制上，阿立哌唑作为部分多巴胺激动剂，可平衡氯氮平对多巴胺受体的过度阻断，减少代谢副作用。剂量上：需从小剂量起始，避免锥体外系反应。此外，2025年World Psychiatry最新研究^[2]显示：中剂量阿立哌唑（9~16.5 mg/d）联合高剂量氯氮平降低32%复发风险，而高剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平反使风险增加41%。该结果强调增效抗精神病药物剂量的精准选择至关重要。

3. 氯氮平 + 抗精神病药物长效针剂：提升依从性的策略

该方案专家共识度为87%。回顾性队列研究显示，氯氮平与长效针剂（如利培酮微球、帕利哌酮棕榈酸酯）联用可显著提高患者依从性，使平均再住院风险显著降低。尤其适用于口服药物依从性差、反复复发的 CRS 患者。

联用时机上，建议在氯氮平剂量稳定后添加长效针剂，初始剂量宜低，根据疗效和耐受性逐步调整，同时监测血药浓度，避免药物蓄积。

值得一提的是，氯氮平+利培酮/帕利哌酮亦达成共识，但由于循证证据缺乏，经过指导委员会及专家组讨论，未纳入最终推荐意见。

氯氮平联合心境稳定剂：丙戊酸盐为首选

     

共识推荐意见提及，氯氮平+丙戊酸盐是唯一被推荐的心境稳定剂联用方案（专家共识度 73%）。meta分析显示，该方案较氯氮平单药能更显著降低 PANSS 和简明精神病量表（BPRS）评分，尤其对冲动、攻击行为及混合性症状有效。

2009 年一项研究证实，丙戊酸盐可增强氯氮平对阳性症状、一般病理性症状的改善作用，且不增加严重不良反应风险。机制可能与丙戊酸盐的抗惊厥、调节谷氨酸系统功能有关。临床应用时需监测血药浓度和肝功能，避免与氯氮平的代谢相互作用。

此外，近日一项发表在Lancet Psychiatry的文章^[3]探讨了联合抗抑郁药物对氯氮平治疗TRS的有效性和安全性。 研究共纳入了23206名氯氮平使用者，结果显示，氯氮平联合标准剂量的舍曲林（30-45mg/天），与TRS复发风险降低51%有关，艾司西酞普兰、度洛西汀等联合使用也与TRS复发风险显著降低有关。可见，氯氮平联合抗抑郁药可能有助于改善 TRS/CRS 患者症状，但现有证据质量有限，仍需长期随访数据进一步验证。

综上可知，氯氮平治疗不佳后，可联用的方案选择有多种。但联用方案的选择需遵循个体化原则，综合考虑患者症状特点、耐受性及治疗史：

• 若患者存在严重自杀或攻击风险，优先选择氯氮平+ECT，快速控制急性症状；

• 对代谢异常敏感（如肥胖、糖尿病史）的患者，优先考虑氯氮平+阿立哌唑，减少代谢副作用；

• 依从性差的患者，推荐氯氮平+长效针剂，降低复发风险；

• 合并冲动、情绪不稳的患者，可选用氯氮平+丙戊酸盐。

所有联用方案均需严格监测不良反应：联合ECT 时关注认知功能和心血管反应；联合抗精神病药物时监测锥体外系反应和代谢指标；联合丙戊酸盐时定期检查肝功能和血常规。同时，需避免联用方案过于复杂，最多不超过两种辅助药物，以降低药物相互作用风险。

参考文献：

1.马相宜,张秀,薛菁心,等. 难治性精神分裂症中国专家共识（2025） [J]. 中国神经精神疾病杂志, 2025, 51 (04): 193-210.

2. Tiihonen J, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, et al. World Psychiatry. 2025 Jun;24(2):250-259.

3.Taipale H, Siskind D, Tanskanen A, et al. Lancet Psychiatry. 2025;12(8):568-578.

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