慢性乙型肝炎作为一种全球性的公共卫生挑战，其治疗目标始终聚焦于实现功能性治愈，即乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。然而，这一目标的达成面临着重重困难，尤其是cccDNA的持久存在，成为慢乙肝彻底根治的主要障碍。当前的治疗方案，主要依赖于核苷(酸)类药物与干扰素的联合或序贯治疗，虽能使部分患者实现临床治愈，但这一比例相对较低，且缺乏精准的预测指标来识别哪些患者更有可能从中受益。

近期，Hepatology International 发表的一项meta分析更是给当前乙肝治疗研究领域带来了新的挑战，该分析显示现有乙肝新药治疗的总体临床治愈率近乎为零，这一结果与之前部分临床试验的乐观数据形成了鲜明对比。

在此背景下，肝胆相照平台特邀解放军医学院第五医学中心福军亮教授进行学术专访，深入剖析慢乙肝功能性治愈的现状、挑战与未来研究方向。

问题一

肝胆相照

功能性治愈（HBsAg清除）作为慢性乙型肝炎治疗的主要目标，然而完全清除cccDNA仍面临诸多挑战。在您看来，目前慢乙肝功能性治愈的主要瓶颈是什么？

福军亮教授

当前，慢乙肝功能性治愈面临两大核心瓶颈。其一，是缺乏能够直接清除cccDNA，乃至整合DNA的有效药物。目前，包括进入临床试验阶段的药物在内，几乎均未展现出对cccDNA的直接清除能力，这从根本上限制了慢乙肝的根治性治疗。

其二，基于现有的治疗药物与方案，主要依赖于核苷(酸)类药物与干扰素的联合或序贯治疗。尽管这一策略能够使部分患者达到乙肝表面抗原的清除，即临床治愈，但这类患者的比例相对较低。

可以比喻为，我们仅能让部分患者“先富起来”，但目前尚缺乏精准的预测指标来识别哪些患者具有“先富起来”的潜力，即哪些患者能够达到临床治愈。同时，扩大适宜治疗人群的策略也尚待明确。

问题二

肝胆相照

基于当前治疗方案的局限性，您认为应该从哪些方面着手优化现有治疗策略？

福军亮教授

鉴于目前的治疗手段仍局限于核苷类药物与干扰素，新药的上市尚需时日，因此，基于现有药物，我们应着重考虑治疗的时机与人群的精准选择。具体而言，需明确何时加用干扰素，何时需要停用、调整或重启干扰素治疗，这些均是我们需要进一步探索与明确的事项。

展望未来，新药上市后与现有药物的联合或序贯治疗，其疗效与安全性亦需进一步验证与探索。

问题三

肝胆相照

近期，Hepatology International发表的一项由香港学者团队开展的meta分析显示，现有乙肝新药治疗的总体临床治愈率为0%。这一结果与之前部分临床试验的乐观数据形成鲜明对比。您认为这一发现对当前乙肝治疗研究领域有哪些重要启示？

福军亮教授

我注意到了这篇meta分析。首先，我们需要明确临床治愈或功能性治愈的严格定义。真正的功能性治愈应涵盖乙肝表面抗原清除后，停药一段时间仍能维持表面抗原的清除状态。然而，在许多早期临床试验中，仅规定了表面抗原的清除，而未要求停药后的持续应答。因此，从维持应答的角度来看，许多临床试验并未达到其临床观察的终点。

此外，该meta分析所纳入的临床试验中，部分开展较早，且多为新药单药治疗或仅与核苷单药联合，这可能无法全面、清晰地反映所有人群的治疗效果。同时，适宜人群的选择亦至关重要。部分临床试验选择了所谓的“优势人群”，其表面抗原清除的几率可能较高；但也有一些新药的临床试验未明确规定基线的表面抗原定量、DNA水平、e抗原情况等，甚至包括了初治患者。

因此，从这些临床试验中观察到的表面抗原清除或临床治愈的几率可能较低。尽管如此，我认为我们仍不应丧失信心。从后续的新药研发中，我们已经看到了曙光。这些新药研发已将停药后的持续应答作为主要终点，因此，我相信在不远的将来，联合新药与现有药物的治疗可能会取得令人满意的效果。

问题四

肝胆相照

考虑到这项meta分析的结果，您认为未来乙肝治愈研究应该重点关注哪些方向？

福军亮教授

未来乙肝治愈研究应重点关注两大方向。一方面，是新药与新药临床试验的研发，包括其上市后不同临床方案的探索；另一方面，是现有药物的联合序贯治疗，以及与新药的联合序贯治疗。

然而，实际上，我们仍需寻找适宜的人群。目前，包括新药在内，其选择的人群仍多为“优势人群”，因此难以扩大至所有慢性乙肝患者，受惠患者的数量仍然相对较少。

因此，从这一角度来看，我们还需要寻找一些精准的预测指标或靶点，以提高更多患者的临床治愈几率。

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