心肌梗死和外周动脉疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要心血管疾病，其核心病理特征是动脉闭塞，导致缺血组织血流灌注不足，最终引发严重的健康问题。目前，以生长因子给药、干细胞移植为代表的促血管新生治疗策略仍受限于生物活性不足、安全性等问题，因此临床亟需靶向明确、疗效可靠的新型治疗手段。

复旦大学基础医学院孟丹教授研究团队前期在《循环研究》(Circulation Research)上发表的研究中证实，转录因子BACH1 (BTB and CNC homology 1)通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，发挥抑制血管新生的作用¹。进一步发现，BACH1对血管新生的抑制作用依赖于其特有的BTB结构域²。2022年，该团队再次在Circulation Research发表研究表明，敲除BACH1能够减轻内皮细胞炎症，显著改善动脉粥样硬化³。这些前期研究成果提示，BACH1可能是治疗缺血性疾病的重要潜在靶标。然而，目前缺乏靶向BACH1的特异性小分子抑制剂。

2025年7月16日，复旦大学孟丹教授团队和中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究员团队在Molecular Therapy上在线发表题为“A BACH1 Inhibitor Ameliorates Myocardial Infarction and Limb Ischemia in Mice”的研究论文。该研究通过基于BACH1的三维结构进行虚拟筛选，鉴定出一种新型且特异的BACH1小分子抑制剂BI033，揭示了其通过靶向BACH1 BTB结构域，上调促血管新生相关基因(如HMOX1, VEGFA等)的表达，促进血管新生，并改善缺血性疾病的分子机制，为心肌梗死和外周缺血性疾病的治疗提供了全新策略。 

研究人员以人BACH1蛋白的BTB结构域为靶点，通过基于结构的虚拟筛选技术，从131549个化合物中逐步筛选，并结合其对BACH1经典下游靶基因HMOX1的表达的影响，最终确定BI033为最优的候选抑制剂。进一步验证显示，BI033能够特异性结合BACH1的BTB结构域的第91位丙氨酸位点，而将该位点突变后(BACH1 91W)，BI033结合BACH1的能力完全消失，且无法上调HMOX1的转录活性。与已知的BACH1抑制剂HPPE相比，BI033在人脐静脉内皮细胞中表现出更低的细胞毒性，且促血管新生活性更强，能显著促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。在小鼠心肌梗死模型中，BI033处理显著改善小鼠左心室射血分数和缩短分数，减少梗死区瘢痕面积，增加梗死边界区血管密度。在小鼠下肢缺血模型中，BI033处理增强了缺血下肢的血流灌注，增加缺血组织边界区的血管密度和促血管新生基因表达，以上结果证实其在缺血性疾病治疗中的潜力。 

进一步机制研究表明，BI033不仅减少BACH1在细胞核内的积累，减少了BACH1在促血管新生相关基因启动子区域的富集，还抑制了BACH1与组蛋白去乙酰化酶HDAC1的相互作用，增加了促血管基因启动子区域的组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化修饰水平(H3K27ac)，最终促进基因转录。同时，由于BACH1与转录因子NRF2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2)存在竞争性结合的关系，研究人员还发现BI033处理后NRF2在细胞核内的积累增加，增强其对促血管新生基因的转录激活作用。 

综上，该研究揭示了BI033作为新型BACH1抑制剂在促进血管新生和减轻缺血性损伤方面的重要作用，具有良好的临床转化潜力，为心肌梗死和外周缺血性疾病患者提供了新的治疗策略。 

BI033通过抑制BACH1促进血管新生机制图

复旦大学基础医学院林佳怡博士研究生、中国科学院遗传与发育生物学研究所刘鑫副研究员和复旦大学基础医学院李沁函博士研究生为本文共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究员和复旦大学基础医学院郭阶雨博士后为本文通讯作者。研究还获得了奥地利格拉茨医科大学Elena Osto教授团队的大力支持。该研究得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目，上海市优秀学术带头人项目，中国博士后基金以及国家重点研发计划等项目的资助。

参考文献：

1. Jiang, L., Yin, M., Wei, X., Liu, J., Wang, X., Niu, C., Kang, X., Xu, J., Zhou, Z., Sun, S., et al. (2015). Bach1 Represses Wnt/beta-Catenin Signaling and Angiogenesis. Circ Res 117, 364-375. 10.1161/CIRCRESAHA.115.306829.

2. Jiang, L., Jia, M., Wei, X., Guo, J., Hao, S., Mei, A., Zhi, X., Wang, X., Li, Q., Jin, J., et al. (2020). Bach1-induced suppression of angiogenesis is dependent on the BTB domain. EBioMedicine 51, 102617. 10.1016/j.ebiom.2019.102617. 

3. Jia, M., Li, Q., Guo, J., Shi, W., Zhu, L., Huang, Y., Li, Y., Wang, L., Ma, S., Zhuang, T., et al. (2022). Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation. Circ Res 130, 1038-1055. 10.1161/CIRCRESAHA.121.319540.

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(25)00544-1

Tags： Mol Ther 孟丹/王秀杰团队合作发现新型BACH1抑制剂促进缺血性心血管疾病血管再生