罕见病患者面临诊断延迟、治疗手段有限和个性化遗传咨询不足等问题。传统检测手段如全外显子组测序（ES）和染色体芯片（CMA）虽能诊断许多病例，但对非编码区变异及结构变异（SV）识别能力有限。全基因组测序覆盖范围全面，能精准捕获单核苷酸变异（SNV）、小插入缺失（INDEL）、复杂结构变异及线粒体基因变异等，报道诊断率最高可达70%。在此背景下，如何于临床环境开展GS并有效转化为诊疗决策，是精准医疗的重要挑战。

该前瞻性、多中心、多学科协作的观察性队列研究，由韩国多家三甲医院及基因检测企业联合发起，于2023年8月至11月间开展，共纳入901名参与者，其中包括387位疑似罕见病患者（系谱中照顾主要个体，称为proband）及514名其家属。研究旨在评估基于全基因组测序技术的诊断效能、解读复杂变异的能力及临床意义，并辅以系统化、多学科遗传咨询支持，实现精准医疗在真实世界的落地。最终结果发表在Genome Medicine期刊上。

本研究涵盖遗传医学医生、实验室技术人员、遗传咨询师等多专业团队，结合电子问卷采集患者及家庭遗传信息。GS采用标准化流程，从DNA提取、测序、数据分析至解读均纳入严谨质控。诊断结果分为“诊断性”“不确定”和“阴性”三类，结合临床表现及既往检测结果综合判断，并对高影响遗传变异给予深度遗传咨询辅导。

研究结果

1. 人群基本特征及家系构成

疾病类别涵盖神经发育障碍（25.3%）、眼科疾病（13.7%）、形态异常综合征（11.1%）等多方面。

2. 诊断率和遗传变异类型

• 诊断性结果获得率为27%（104/387，95%CI：22.5%-31.3%），不确定结果占9%（35/387）。
• 诊断携带的变异类型中，单核苷酸变异及小型INDEL占77.9%，结构变异占21.2%，包括14例拷贝数变异及其他复杂SV。
• 约40.7%病理变异为新变异，37.3%为新发变异。
• 11.5%（16/139家系）的关键诊断性变异仅通过GS识别，包括罕见深部内含子变异、线粒体变异及小型CNV等。

3. 影响因素分析

• 儿童患者诊断率高于成人（30.6% vs. 21.5%，p=0.048）。
• 家系深度增强，诊断率显著提升：单一proband检测诊断率15.8%，三代家系29.5%，四代家系最高70%。
• 既往进行过遗传检测的患者诊断率显著更高（34.9% vs. 20.3%，p=0.013）。

4. 诊断率按疾病类别分布

图 诊断流程示意图

5. 次生发现与患者意愿调查

• 94.7%患者及家属表达希望获知次生遗传信息，尤其关注可治疗性、遗传风险及疾病严重程度。
• 次生发现中4.7%家系携带15种已知致病基因的病理变异，最多见PCSK9及BRCA2基因变异。
• 信息披露引发的担忧中，以疾病风险认知、隐私及情绪反应为主。

6. 临床干预与遗传咨询效益

• 基于GS诊断结果，38.8%家系开展了相关临床管理，包括疾病监控、靶向治疗及器官移植等。
• 86名接受深度遗传咨询者中，心理赋能显著提升（由88.6升至92.1，p<0.007）。
• 咨询满意度高，超过一半表示遗传咨询促进了决策及疾病理解。

图：诊断率及咨询满意度

研究价值与意义

本研究首创性地通过多中心协作、系统化流程将全基因组测序技术规范应用于罕见病的临床诊断，显著提升了诊断率及复杂变异识别能力。这为罕见病患者提供了更为全面而精准的遗传学解释，促进早期诊断和个体化治疗策略的落地。研究强调了家系信息完整性的重要性，建议扩大亲属采样来优化诊断效果。

此外，研究还强调遗传咨询作为GS流程不可或缺的环节，帮助患者及家属充分理解检测结果、缓解焦虑情绪并支持后续决策，体现精准医疗的人文关怀。患者高度关注次生发现信息，提示临床实践中需建立合理的信息披露机制，兼顾知情权与心理承受能力。

不过，研究也认识到样本容量有限及随访时间较短的限制，特别是针对一些成人慢发性或多因素疾病的诊断，仍需更大规模、多中心的长期研究验证GS临床经效性及经济效益。

总体来说，研究成功展示了GS联合多学科团队诊疗的临床价值，为未来罕见病的基因诊断和管理奠定了坚实基础。

原始出处：
Hwang S, Seo GH, Choi IH, et al. Clinical implementation of a multidisciplinary pipeline for genome sequencing in rare diseases: A prospective, multicenter, observational cohort study. Genome Med. 2025; e70401. https://doi.org/10.1002/ctm2.70401

Tags： Genome Med：多学科协作推进罕见病全基因组测序临床应用