低血糖是老年糖尿病患者最为凶险的急性并发症，可诱发致命性心血管事件。目前炎症性损伤被认为是低血糖损伤糖尿病大血管的主要方式[1, 2]，但损伤的具体模式及其深层的特异性机制研究较为不足。2025年7月12日，何岸及李逊佳等在Advanced Science在线发表了题为"Hypoglycemia Induces Diabetic Macrovascular Endothelial Dysfunction via Endothelial Cell PANoptosis, Macrophage Polarization, and VSMC Fibrosis"的研究论文，报道了低血糖状态下糖尿病胸主动脉内皮细胞泛凋亡、巨噬细胞促炎型极化与平滑肌细胞纤维化协同作用导致血管功能障碍的发现。

团队首次描绘出糖尿病低血糖大血管损伤的“全景图”，通过构建内皮细胞、巨噬细胞以及血管平滑肌细胞的单细胞图谱，发现低血糖时上述三种细胞转向炎症、死亡与纤维化状态。团队首次揭示糖尿病低血糖大血管损伤的"内皮细胞泛凋亡-巨噬细胞促炎型极化-血管平滑肌纤维化"级联反应，证实ZBP1泛凋亡小体是低血糖时血管损伤的核心开关，其介导的炎症信号驱动巨噬细胞促炎型活化/平滑肌纤维化。团队首次提供治疗糖尿病低血糖损伤新靶点，ANGPTL4激活是低血糖致使血管平滑肌纤维化的关键，为超越单纯血糖纠正的靶向干预策略提供新依据。

从机制上讲，低血糖通过活化胸主动脉内皮细胞中ZBP1泛凋亡小体激活泛凋亡导致内皮细胞损伤，属于炎症性程序性细胞的泛凋亡进一步使巨噬细胞发生促炎型极化，放大内皮细胞炎症风暴，最后通过激活ANGPTL4信号通路诱导血管平滑肌细胞发生纤维化。

文章模式图（图源自Advanced Science ）

总之，该研究结果揭示了内皮细胞泛凋亡，巨噬细胞促炎型极化和血管平滑肌细纤维化是低血糖引发糖尿病大血管损伤的级联反应，为低血糖所致糖尿病患者心血管事件的相关机制研究提供了新思路。实验室期待未来在低血糖与糖尿病血管功能障碍的机制与治疗上取得更大突破，尤其是泛凋亡激活相关机制。

重庆中医药学院附属第一医院左的于副研究员、重庆医科大学彭煜策博士生、重庆医科大学附属第一医院赵国志博士后为此文共同第一作者，重庆中医药学院附属第一医院李逊佳副研究员、重庆医科大学附属第一医院何岸副研究员为此文通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、重庆市自然科学基金、重庆市博士后创新计划的资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414530

参考文献：

Gogitidze Joy, N., Hedrington, M. S., Briscoe, V. J., Tate, D. B., Ertl, A. C., & Davis, S. N. (2010). Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and pro-atherothrombotic biomarkers in individuals with type 1 diabetes and healthy individuals. Diabetes care, 33(7), 1529–1535. 

Kahal, H., Halama, A., Aburima, A., Bhagwat, A. M., Butler, A. E., Graumann, J., Suhre, K., Sathyapalan, T., & Atkin, S. L. (2020). Effect of induced hypoglycemia on inflammation and oxidative stress in type 2 diabetes and control subjects. Scientific reports, 10(1), 4750. 

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