引言

构成身体的每一个细胞，都拥有完全相同的基因蓝图吗？长久以来，我们都认为自己是从一个受精卵发育而来，因此全身的细胞都共享一套一模一样的DNA。然而，近日一项发表在《Nature》上的重磅文章“The Somatic Mosaicism across Human Tissues Network”，正在彻底颠覆这一传统认知。它告诉我们一个惊人的事实：我们每个人，实际上都是一个由基因序列存在细微差异的细胞构成的复杂“嵌合体”。这项由“人类组织体细胞嵌合现象网络”(The Somatic Mosaicism across Human Tissues Network, SMaHT) 发起的宏大计划，旨在绘制出我们身体内部这个前所未见的、动态变化的遗传景观。这不仅仅是基因组学的又一个里程碑，更是一次深入探索生命、衰老与疾病本质的壮丽远征。

你并非“克隆”的自己：什么是体细胞嵌合现象？

让我们把时间的指针拨回到生命的起点——一个受精卵。这个细胞携带了来自父母双方的遗传信息，构成了我们生命的第一份基因蓝图。在教科书中，这个受精卵通过无数次的分裂，最终形成了拥有数万亿细胞的复杂有机体。这个过程听起来就像完美的复印，每一个新细胞都得到一份与原件一模一样的DNA拷贝。

但现实远比这复杂。细胞分裂并非完美无瑕的复印过程，而更像是一次次精密的“手抄本”传抄。每一次DNA复制、每一次细胞分裂，都可能引入微小的“笔误”——这就是体细胞突变 (somatic mutations)。这些突变并非来自父母的遗传，而是我们从受精卵阶段开始，在整个生命历程中，细胞自发产生的。

这些突变的发生时间和位置，决定了它们在体内的分布格局，从而形成了体细胞嵌合现象 (Somatic Mosaicism)。这个词听起来很学术，但它的概念却非常直观。不同于我们熟知的、遍布全身的遗传变异 (Inherited variant)，体细胞突变根据发生时间的不同，会形成独特的分布模式。

例如，如果一个突变发生在胚胎发育的早期阶段，即早期体细胞突变 (Early somatic mutation)，那么由这个突变细胞分裂产生的所有后代细胞，都会携带这个突变。最终，这个突变会像一块巨大的“补丁”，存在于身体的多个组织和器官中，占据相当一部分比例的细胞。相反，如果突变发生在生命后期的某个组织中，即晚期体细胞突变 (Late somatic mutation)，那么它就像在你身体这幅巨大的画卷上点上了一个微小的像素点，只影响局部一小片区域。

因此，我们每个人的身体，都不是由基因完全相同的细胞组成的“克隆”集合体，而是一个由不同基因型细胞构成的、如同马赛克艺术品一样的复杂嵌合体。我们每个人，体内都生活着无数个“另一个你”。

时间的“伤痕”：一本细胞突变的“百科全书”

这些不断发生的体细胞突变，究竟是什么样子的？它们并非只有一种形式，而是一个五花八门的“家族”。最常见的是单核苷酸变异 (Single-nucleotide variation, SNV)，可以理解为DNA序列中的“拼写错误”。其次是小片段插入和缺失 (Small indels)，就像在文本中增删了几个字母。更剧烈的变化是结构变异 (Structural variation, SV)，涉及大段DNA序列的倒位、重复、缺失或易位。此外，还有一些被称为“跳跃基因”的移动元件 (Mobile elements, ME)，它们能从基因组的一个地方“剪切”下来，再“粘贴”到另一个地方，可能会“打断”某个重要基因的功能。

这些突变的产生，源于多种多样的“肇事者”。一方面是内在因素，如DNA复制过程中偶然发生的碱基错配 (Base pair mismatch)，或细胞内化学环境导致的脱嘌呤 (Depurination)等自发性损伤。另一方面是外在因素，我们的身体无时无刻不暴露在各种环境中。阳光中的紫外线会造成嘧啶二聚体 (Pyrimidine dimer)，烟草烟雾中的化学物质会形成大分子DNA加合物 (Bulky DNA adducts)。如果这些损伤没能被细胞的DNA修复系统完美修复，就会固化为突变。

可以说，我们体内的体细胞突变，就像一本厚厚的日记，忠实记录了细胞自生命诞生以来所经历的每一次分裂、每一次损伤以及每一次修复的痕迹。它们是时间刻在我们基因组上的“伤痕”。

一曲快慢不一的“生命时钟”：身体各处的突变速率

既然突变无时无刻不在发生，那么它的速度是恒定的吗？SMaHT网络的研究揭示了一个迷人的现象：这个突变的“时钟”在生命的不同阶段和身体的不同部位，滴答作响的速度是截然不同的。

在生命的最初阶段，也就是胚胎早期，细胞分裂的速度极快。研究数据显示，在最初的几次细胞分裂中，突变的累积速率非常高，大约每次细胞分裂会产生3个新的单核苷酸变异 (SNV)。这可能是因为细胞分裂速度太快，且负责基因组“纠错”的系统尚未完全激活。然而，随着胚胎的进一步发育，这个突变的“时钟”开始显著放慢，在胚胎发育后期，突变率下降到大约每次分裂产生1个SNV，表明细胞的DNA复制和修复机制变得更加成熟和高效。

进入成年期后，这个时钟变得更加多样化，不同组织的突变速率呈现出巨大的差异，这反映了不同组织细胞的更新速度和所处环境的挑战。比如，不再分裂的大脑神经元 (Neurons)，每年会稳定地累积大约16到20个新的SNV。而更新最快的结肠上皮干细胞 (Colorectal epithelial stem cells)，其突变率极高，每年大约会累积44个新的SNV，是神经元的两倍多。作为“终极保险箱”，负责遗传的生殖细胞 (Germ cells)则拥有所有体细胞中最低的突变率，确保了物种遗传的保真度。

这些数据告诉我们，衰老不仅仅是容颜的改变，更是基因组层面一场持续不断的、速率各异的马拉松。每个组织都在以自己独特的节奏，累积着岁月的印记。

突变的“指纹”：追踪DNA损伤的“幕后真凶”

更有趣的是，不同原因导致的突变，会在基因组上留下独特的“犯罪签名”，这就是突变印记 (mutational signatures)。这就像法医通过分析犯罪现场的痕迹来推断作案手法一样，研究人员通过分析突变的模式，就能推断出导致这些突变的“元凶”。

SMaHT网络的研究为我们描绘了一幅生动的“突变指纹图谱”。在所有正常组织中，都能发现与衰老相关的“时钟印记” (SBS1/SBS5)。在暴露于阳光下的皮肤细胞中，则能发现独特的“紫外线印记” (SBS7)。在吸烟者的支气管上皮细胞 (bronchial epithelium) 中，“烟草印记” (SBS4) 占据了主导地位。更令人惊讶的是，研究人员甚至在一些人的大肠 (large intestine) 中，发现了一种与特定大肠杆菌 (Escherichia coli) 菌株相关的“细菌印记” (SBS88)，这表明我们肠道内的微生物群也可能直接影响我们的基因组。

这些突变印记，让我们能够从基因组的微观层面，回溯一个人漫长一生中的生命经历、环境暴露史，甚至是与我们共生的微生物的影响。

细胞的“适者生存”：健康组织里的“克隆人”军团

当一个体细胞获得某个特定的突变后，如果这个突变赋予了它生存或增殖的优势，它就会在“优胜劣汰”的竞争中胜出，不断分裂，形成一个由基因相同的细胞组成的“克隆军团”。这个过程被称为克隆性扩张 (clonal expansion)。

过去，我们总认为这种现象是癌症的专利。但SMaHT的研究表明，克隆性扩张在我们的正常组织中普遍存在，并且随着年龄的增长而愈发普遍。研究人员提供了一个惊人的对比数据：在一位60岁的个体中，高达90%的子宫内膜上皮 (endometrial epithelium) 可能都被携带了特定“驱动突变” (driver mutation) 的克隆细胞所占据。然而，在同一个人的结肠中，尽管其细胞更新速度很快，只有大约1%的上皮细胞显示出这种由驱动突变引导的克隆优势。

这种巨大的差异，揭示了不同组织微环境的选择压力是完全不同的。更有趣的是，这些在正常组织中扩张的“优势克隆”并不等同于癌前病变。例如，在食管中，携带 NOTCH1 基因突变的克隆非常普遍，它们甚至能够“驱逐”和“消灭”真正的癌前病变细胞，扮演着“守护者”的角色。这表明，我们体内的细胞生态系统远比我们想象的要复杂和巧妙，充满了竞争、合作与制衡。

SMaHT网络：一项绘制“内在宇宙”的宏伟计划

面对如此复杂而迷人的生命图景，我们如何系统地去探索它？这正是SMaHT网络的使命所在。这是一个由美国国立卫生研究院(NIH)资助的大型合作项目，其目标之宏大，堪比当年的“人类基因组计划”。

这项计划的蓝图是，从150位不同年龄、种族和性别的逝者捐献者身上，采集多达19个不同的组织样本。这些组织覆盖了胚胎发育的三个主要胚层——内胚层（如食管、肺、肝）、中胚层（如血液、心脏、骨骼肌）和外胚层（如大脑、皮肤），以及生殖细胞。这个计划的实施，就像是为150个人分别绘制一套详尽的、覆盖全身的“体细胞突变地图集”，通过比较这些地图，研究人员将能够回答一系列根本性的问题。

高科技“侦探术”：在基因的汪洋中“大海捞针”

要在这数万亿细胞中，找到那些占比极低的突变细胞，无异于“大海捞针”。为此，SMaHT网络的研究人员们动用了一套组合拳。

首先是深度测序 (Deep Sequencing)，SMaHT将采用超过300×覆盖的超深度测序，以极高的置信度识别出那些在细胞中占比较高的早期胚胎突变。其次是长读长测序 (Long-read Sequencing)，它能轻松跨越复杂区域，精准地识别出结构变异 (SV) 和移动元件插入 (MEI)。SMaHT的目标是为至少50位捐献者构建个人专属的、近乎完整的“端粒到端粒”的参考基因组。

该网络最巧妙的技术之一是双链测序 (Duplex Sequencing)。它通过独特的分子“条形码”追踪原始DNA分子的所有后代，只有当一个“突变”稳定地出现在所有正链和反链的后代中时，才被确认为真实突变。这项技术将测序错误率降低到了令人难以置信的亿分之一以下，使得探测频率极低的突变成为可能。

最后，通过单细胞测序 (Single-cell Sequencing)，研究人员可以精确地绘制出细胞间的“亲缘关系”，构建出详尽的细胞谱系树 (cell lineage tree)。这就像为我们体内的细胞修“家谱”，重现它们的分化和迁移历史。

从“蓝图”到“生命”：这张“嵌合体地图”的深远意义

当这张前所未有的“体细胞嵌合地图集”绘制完成时，它将为我们理解生命带来多方面的深远意义。首先，它将重写人类发育的故事。例如，研究已发现，我们每个人最初由受精卵分裂产生的两个细胞，它们的命运并非均等，其中一个细胞的后代在成年人体内所占的比例，往往是另一个细胞后代的两倍甚至更多。SMaHT的数据将让我们能够更系统地审视这些早期发育事件。

其次，它将为疾病研究提供全新的视角。体细胞突变不仅是癌症的根源，也与神经系统疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病息息相关。SMaHT提供的“正常人”基线数据库，将成为未来疾病研究和诊断不可或缺的“地图”。

最后，它将开启理解衰老的新篇章。衰老的核心驱动力是各种损伤的不断累积，而体细胞突变正是其中最根本的一种。这张地图不仅记录了我们如何生，也预示着我们如何老。

SMaHT网络的工作，标志着人类对自身探索的又一个伟大时代的开启。我们不再满足于解读那份来自父母的、静态的遗传蓝图，而是开始深入探索那个在我们体内不断演化、动态变化的“内在宇宙”。

我们每个人，都是一部由时间、环境和生命本身共同书写的、独一无二的“突变天书”。

参考文献

Coorens THH, Oh JW, Choi YA, Lim NS, Zhao B, Voshall A, Abyzov A, Antonacci-Fulton L, Aparicio S, Ardlie KG, Bell TJ, Bennett JT, Bernstein BE, Blanchard TG, Boyle AP, Buenrostro JD, Burns KH, Chen F, Chen R, Choudhury S, Doddapaneni HV, Eichler EE, Evrony GD, Faith MA, Fazzio TG, Fulton RS, Garber M, Gehlenborg N, Germer S, Getz G, Gibbs RA, Hernandez RG, Jin F, Korbel JO, Landau DA, Lawson HA, Lennon NJ, Li H, Li Y, Loh PR, Marth G, McConnell MJ, Mills RE, Montgomery SB, Natarajan P, Park PJ, Satija R, Sedlazeck FJ, Shao DD, Shen H, Stergachis AB, Underhill HR, Urban AE, VonDran MW, Walsh CA, Wang T, Wu TP, Zong C, Lee EA, Vaccarino FM; Somatic Mosaicism across Human Tissues Network. The Somatic Mosaicism across Human Tissues Network. Nature. 2025 Jul;643(8070):47-59. doi: 10.1038/s41586-025-09096-7. Epub 2025 Jul 2. PMID: 40604182.

Tags： Nature：继“人类基因组计划”后，生命科学的下一个宏伟蓝图：绘制人体亿万细胞的“突变天书”