亮点总结

• 首次报道抗LAG-3抗体LBL-007与抗PD-1抗体Toripalimab联合治疗晚期鼻咽癌（NPC）及其他实体瘤的安全性及有效性，展示对免疫治疗初治NPC患者显著的抗肿瘤活性。
• LAG-3高表达患者客观缓解率（ORR）显著优于低表达群体，提示LAG-3表达有潜力成为疗效预测生物标志物。
• 双免疫检查点抑制方案耐受性良好，3/4级治疗相关不良事件发生率低，未见治疗相关死亡，免疫相关不良事件可控。

免疫检查点抑制剂（ICI）革命性改变多种恶性肿瘤治疗格局，尤其是PD-1/PD-L1单抗取得突破性疗效。然而，单一PD-(L)1通路抑制在晚期实体瘤中整体缓解率有限，多数患者存在耐药或反应不足，亟需新的联合免疫策略优化疗效。LAG-3作为T细胞耗竭表面抑制分子，与PD-1常在肿瘤浸润淋巴细胞中共表达，抑制T细胞有效免疫功能。已有研究显示LAG-3和PD-1双重阻断能协同激活耗竭CD8+T细胞，增强其增殖及细胞毒性，从而提升抗肿瘤响应。RELATIVITY-047试验在黑色素瘤中证实了此机制的临床价值，获得FDA批准，但外推至鼻咽癌等高LAG-3表达实体瘤的疗效与安全性尚待验证。

一项放标签、单臂、多中心Ib/II期临床试验（注册号NCT05102006），评估了新型全人源抗LAG-3单克隆抗体LBL-007联合抗PD-1抗体Toripalimab疗法在晚期既往治疗失败的鼻咽癌（NPC）患者及多种实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。研究于2021年11月至2023年12月间完成，纳入80例患者，涵盖鼻咽癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈鳞癌及宫颈癌等多种实体瘤。试验结果发表于Journal of Hematology & Oncology杂志。

本研究招募具有组织学/细胞学确诊的晚期（转移性和/或不可切除）恶性肿瘤患者。纳入患者必须既往接受过标准治疗且病情进展，免疫治疗状态分为初治（IO-naive）或既往免疫治疗失败（IO-treated）。参与者ECOG评分为0-1，具备可测量病灶，器官功能良好。

Ib期采取LBL-007 200 mg或400 mg（每3周静脉注射）联合Toripalimab 240 mg，10例剂量递增评估安全性及确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D）；Ⅱ期中选定LBL-007 400 mg联合Toripalimab 240 mg治疗70例患者。疗程最长达2年，至疾病进展或不可耐受毒性终止。疗效主要评估客观缓解率（ORR），安全性包括不良事件（AE）、治疗相关不良事件（TRAEs）、免疫相关不良事件（irAEs），并探索LAG-3及PD-L1表达对疗效的预测价值。

研究结果

患者特征与随访

共80例患者入组，鼻咽癌30例（37.5%），其他实体瘤50例（62.5%），包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈鳞癌及宫颈癌等。患者中58.8%接受既往免疫治疗，43.8%接受过≥2线化疗。截止随访（2024年7月），中位随访时间26.0个月，治疗中位持续时间5.0个月（0.3-24.7个月）。全部患者因疾病进展、同意撤回等原因停药，5例完成2年疗程。

安全性分析

Ib期未发现剂量限制性毒性（DLT），LBL-007 400 mg被确定为Ⅱ期推荐剂量。全部80名患者均纳入安全分析，76.3%发生治疗相关不良事件（TRAEs），11.3%为3/4级。常见3/4级TRAEs包括贫血（2.5%）、低钠血症（2.5%）、谷丙转氨酶升高（2.5%）、谷草转氨酶升高（1.3%）、及乏力（1.3%）。治疗相关严重不良事件发生率10%，7.5%因TRAEs停药，未见治疗相关死亡。免疫相关不良事件中以甲状腺功能减退（10%）、肝酶升高及乏力最常见。所有免疫相关不良事件均可通过糖皮质激素有效控制。

抗肿瘤活性

除5例无疗效评估资料患者外，75例患者可评估疗效，10例（13.3%）达部分缓解（PR），其中NPC患者6例占主导，其他肿瘤包括肺鳞癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌各少数例。无完全缓解（CR）病例。病情控制率（DCR）达54.7%。

Kaplan-Meier 生存曲线：LBL-007 联合Toripalimab在晚期实体瘤患者中的疗效

值得注意的是，IO-naive NPC患者疗效明显优于既往IO治疗组。此外，83.3%的NPC缓解患者缓解持续超过12个月，显示联合免疫治疗持久抗癌能力。

LAG-3及PD-L1表达与疗效相关性

38名患者具有完整的基线肿瘤样本及免疫标志物数据。高LAG-3表达（2+及以上）者ORR达28.0%，低表达组仅7.7%。在NPC患者中，高表达组ORR为40%，低表达者为20%。PD-L1表达差异对ORR影响有限，表明LAG-3可能是更敏感的治疗反应预测因子。

表. LAG-3和PD-L1表达水平与治疗反应的关系

研究价值与意义

本研究统评估抗LAG-3抗体LBL-007联合抗PD-1抗体Toripalimab在晚期鼻咽癌及其他实体瘤患者中的临床应用，填补了抗LAG-3联合免疫治疗在NPC领域的空白。联合方案对于免疫治疗初治的NPC患者显示出明显优于既往单药PD-1抑制剂的客观缓解率及无进展生存期，缓解持续时间长，表明联合阻断LAG-3和PD-1可以有效逆转肿瘤免疫耐受、克服T细胞耗竭。

此外，数据提示高表达LAG-3肿瘤微环境的患者可能从该联合治疗中获益更多，这为后续患者筛选及个体化治疗提供了依据，推动精准免疫疗法的发展。安全性分析显示联合治疗总体耐受良好，不良事件发生率与此前报道相似，无新增安全隐患。

该研究结果不仅对NPC免疫治疗策略优化具有重要指导意义，也为探索其他高LAG-3表达肿瘤的免疫治疗新组合提供有力证据。结合未来大样本、多中心随机试验，有望进一步确立臨床价值及指导临床实践。

原始出处

Chen G, Sun DC, Ba Y, et al. Anti-LAG-3 antibody LBL-007 plus anti-PD-1 antibody toripalimab in advanced nasopharyngeal carcinoma and other solid tumors: an open-label, multicenter, phase Ib/II trial. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(15). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01666-6

Tags： JHO：双重免疫检查点抑制在复发难治性鼻咽癌及实体瘤疗效探索——抗LAG-3抗体LBL-007联合抗PD-1抗体Toripalimab的临床进展