在《BRCA1/2数据解读中国专家共识》提到，BRCA1/2基因变异类型主要包括点突变（SNV）、小片段插入/缺失（Indel）和大片段重排（LGR）等。目前，BRCA1/2基因检测一般采用二代测序（NGS）技术。除应用于点突变和小片段插入/缺失的检测外，在测序策略和生物信息学工具方面有着特殊设计的NGS也可用于大片段重排的检测^[1]。

图1 摘自《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》^[2]

我司“BRCA1/2基因检测”项目严格遵循指南规范，采用NGS技术平台，通过特殊探针设计实现BRCA1/2基因全外显子及内含子区域的完整覆盖。经严谨性能验证，可精准检测包括点突变、大片段重排在内的多种变异类型。

一、检测基本信息速览

患者为68岁女性，临床诊断为乳腺浸润性导管癌，并伴有胃癌手术史，为一位双重癌症患者，本次送检“BRCA1/2基因胚系突变检测”。我司在收到样本后，为之做了二代测序（NGS）检测并伴随全流程的样本质量控制，后续出具了合格的检测报告，保障检测的科学性与准确性。

图2 患者报告检测结果

二、调取数据，印证检出BRCA2基因LGR变异的准确性！

检测报告显示，患者BRCA2基因存在大片段重排突变，具体为chr13:g.32912256_32926746del，该突变导致BRCA2基因11至13号外显子缺失，进而引起蛋白编码缺失，影响蛋白功能。此外，通过调取患者检测的IGV视图，进一步证实了检测结果的准确性。

图3 患者LGR变异IGV视图

在《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》中提到：完整的BRCA基因检测，除了包括对点突变和小片段插入缺失的检测，还应包括对大片段重排的检测，据已有报道，大片段重排占致病突变的比例在不同人群中会有所不同，约为0-40%^[2]。《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）》同样对LGR的检测做出了强调，尤其是对于NGS结果提示存在拷贝数变异，或家族史明确但未检测到（疑似）致病性突变的个体^[3]。

图4 摘自《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》

三、检索文献，NGS检测LGR与金标准MLPA方法学高度一致！

根据NCBI GeneReviews数据^[4]，乳腺癌和卵巢癌中11%-13%的BRCA1基因及2%-3%的BRCA2基因存在外显子缺失/重复变异，提示BRCA基因LGR变异应作为常规基因检测目标。

图5 摘自NCBI GeneReviews-BRCA1 and BRCA2 Mutations

国内研究显示，乳腺癌患者中BRCA1 LGR占比0.67%（12/1788）、BRCA2占0.28%（5/1788），卵巢癌患者中BRCA1 LGR占1.31%（33/2526）、BRCA2约0.1%，这是国内首次利用NGS揭示中国人群BRCA1/2 LGR特征^[5]。在该研究中，以MLPA作为金标准，对38例同时拥有FFPE组织/血浆样本及配对白细胞样本的实体瘤患者进行检测，结果显示基于NGS的LGR检测方法与MLPA的一致性达100%，充分证明了NGS检测BRCA1/2 LGR在准确性方面表现优异。

图6 BRCA LGR突变在不同癌症中的分布

图7 文献介绍的NGS与MLPA检测LGR的验证

国外也有一项入组81例女性乳腺癌或卵巢癌患者的研究，基于血液样本的检测结果表明，与MLPA等方法学相比较，NGS检测BRCA1/2 LGR变异，敏感度和特异性均为100%^[6]。同时，NGS可在一次检测中同时分析多种类型的突变，能全面检测BRCA1/2基因的点突变、小的插入缺失和LGR，为临床提供更全面的基因变异信息。

四、解读报告，BRCA2 LGR变异能够带来哪些指导意义？

该患者检出的BRCA1/2大片段缺失能够从遗传性和靶向治疗两个角度带来指导意义。

遗传上，报告明确患者检出BRCA2胚系LGR突变，具备遗传性，并提示其血缘亲属同样携带该突变的可能，必要时，为自己做个筛查，做提前的干预和体检是很必要的。例如，国内权威共识给出了明确指导意见：

图8 BRCA胚系突变检测建议

在靶向治疗上，NCCN指南给出PARP抑制剂的治疗指导：无论乳腺癌患者亚型如何，检出BRCA1/2胚系突变，I级优先推荐奥拉帕利或者他拉唑帕利的靶向治疗方案^[7]。例如，国内案例，一例女性三阴性乳腺癌患者，术后复发并发生肺转移，通过NGS检测检出BRCA1基因2号外显子缺失变异，后续服用奥拉帕利（200mg bid）病情持续稳定^[5]。

图9 摘自乳腺癌NCCN指南

在化疗上，《乳腺癌铂类药物临床应用专家共识（2023版）》提到，BRCA1/2基因在细胞周期的DNA损伤修复中起重要作用，BRCA突变会造成肿瘤细胞的DNA修复障碍，从而对铂类化疗药物敏感。因此，检测乳腺癌患者BRCA1/2基因突变情况有助于尽早评估乳腺癌患者的预后并制定合适的治疗方案。基于多种证据，在BRCA1/2基因突变型乳腺癌的晚期化疗中，I级推荐应用含铂方案化疗作为一线治疗方案^[8]。

图10 摘自《乳腺癌铂类药物临床应用专家共识（2023版）》

总的来说，本次乳腺癌患者检出BRCA2胚系LGR突变，意味着更高的肿瘤风险，也为患者打开了PARP抑制剂和铂类药物的「治疗窗口」，而规范的筛查与预防措施也能为变异携带者带来获益。我司极具性价比的“BRCA1/2基因检测”项目，全面覆盖BRCA1/2基因的内含子和外显子区域，多次检出LGR变异，能避免遗漏，值得临床选择关注！

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心. BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）[J]. 中华病理学杂志,2021,50(06)：565-571.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20201027-00809

[2]《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》编写组. "基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识." 中华病理学杂志 047.006(2018):401-406.

[3]中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会, and 上海市抗癌协会肿瘤标志物专业委员会. "基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识(2024年版)." 中国癌症杂志 34.2(2024):220-238.

[4]Casaubon JT, Kashyap S, Regan JP. BRCA1 and BRCA2 Mutations. [Updated 2023 Jul 23]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/

[5]Hua, D. , et al. "Next-generation sequencing based detection of BRCA1 and BRCA2 large genomic rearrangements in Chinese cancer patients." Frontiers in Oncology 12(2022).

[6]Germani A, Libi F, Maggi S, et al. Rapid detection of copy number variations and point mutations in BRCA1/2 genes using a single workflow by ion semiconductor sequencing pipeline. Oncotarget. 2018;9(72):33648-33655. Published 2018 Sep 14. doi:10.18632/oncotarget.26000

[7]NCCN Guidelines Version 4.2025Invasive Breast Cancer

[8]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. "乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版)." 中华肿瘤杂志 12(2023).

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