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引言

细胞因子通常大小在5至25 kDa之间，主要由免疫细胞在感染、炎症、损伤或各种刺激下产生。它们也由各种其他细胞产生，包括成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和基质细胞。细胞因子介导细胞间通讯，在促进免疫以及促进或抑制细胞分化和增殖方面发挥着至关重要的作用。它们在肿瘤微环境（TME）中也起着重要作用，在那里它们协调免疫和炎症反应。

由于其对免疫系统的调节作用及其对TME中肿瘤进展的影响，某些细胞因子已被认为是潜在的癌症免疫疗法。事实上，细胞因子作为抗癌药物有着悠久的历史，可以追溯到20世纪70年代， IFN-α和IL-2是用于癌症治疗的第一批细胞因子。从那时起，大量的临床前实验和研究证实了细胞因子的抗癌活性。多种细胞因子，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、IL-15、IL-12和IL-21，目前正在进行临床试验。

细胞因子治疗走过40年荆棘之路。随着肿瘤靶向递送、合成生物学等技术的成熟，这些曾经的“危险分子”正蜕变为抗癌武器库中的精准制导武器。

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一、细胞因子临床研究现状

截至2023年6月，根据临床试验适应症，最活跃的临床试验是干扰素，其次是IL-2、GM-CSF、TGF-β、IL-12和IL-15。其中，针对癌症的临床试验按以下顺序出现：IL-2、GM-CSF、IFN、IL-12、TGF-β和IL-15。2000年之前，抗癌细胞因子的大量开发都集中在细胞因子IL-2、GM-CSF和IFN上，然而，随着人们对癌症免疫疗法的兴趣不断增加，可以观察到对细胞因子如IL-2、IL-15和TGF-β的研究呈持续增长趋势。

抗癌细胞因子主要用于血液学癌症、泛癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤/胶质母细胞瘤和乳腺等适应症。虽然某些细胞因子，如干扰素，通过抗增殖作用表现出直接的抗癌作用，但大多数抗癌细胞因子并不特异性靶向癌症细胞。相反，它们作用于更广泛的肿瘤微环境，因此被开发用于泛肿瘤适应症。由于细胞因子对癌症细胞的直接细胞毒性较低，大多数临床试验积极将细胞因子与其他治疗结合使用，而不是单独使用，以此来最大限度地提高治疗效果。此外，细胞因子除了TGF-β以外主要被开发为激动剂，通过激活肿瘤微环境提供抗癌作用。

 

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二、白细胞介素-2

IL-2是目前发展抗癌免疫疗法的主要细胞因子。IL-2是一种15.5 kDa的小糖基化蛋白，具有四束α-螺旋结构，主要由抗原激活的CD4+和CD8+T细胞产生。此外，幼稚T细胞、NK细胞和树突状细胞也可以产生。分泌的IL-2与具有三个不同亚基的变构受体复合物结合，即IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和共享γ链（CD132），主要在活化的T淋巴细胞、调节性T细胞、成熟DC和B细胞上表达。

IL-2的作用取决于IL-2水平，其中低水平的IL-2主要促进CD4+T细胞分化为卵泡辅助性或中枢记忆性T细胞。特别是IL-2在肿瘤微环境中对效应CD8+T细胞和NK细胞的分化、扩增和激活起着关键作用，从而产生抗癌作用。IL-2于1992年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性肾细胞癌，随后于1998年被批准用于治疗移植性黑色素瘤。从那时起，IL-2作为各种癌症类型的免疫抗癌细胞因子不断发展。

 

直到2000年，90%以上的 IL-2是以天然的形式开发的，但自2000年以来，以细胞因子融合蛋白的形式开发一直在稳步推进。自20世纪20年代以来，天然或突变蛋白形式的IL-2的开发趋于明显减少，而各种技术在IL-2中的应用逐渐增加，IL-2临床试验的总体比例有显著增加的趋势。这些技术主要是为了最大限度地提高IL-2的活性，IL-2突变体主要调节与IL-2Rβ和γ受体的亲和力，而与IL-2Rα的亲和力较低。此外，通过聚乙二醇化推进IL-2前药技术以及将IL-2与细胞和基因治疗相结合，也是IL-2开发的重要方向。 

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三、白细胞介素-12

IL-12是一种75kDa大小的细胞因子，由两个亚基p40和p35组成。它被认为主要通过诱导NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞的增殖来表现出抗癌活性。然而，IL-12在临床应用中存在局限性，因为现有的研究结果表明，IL-12会引起全身炎症反应，有时还会导致严重的骨髓毒性和肝毒性。

在抗癌细胞因子中，IL-12直到2010年才得到积极开发，此后其作为抗癌细胞因子的开发迅速增加。特别值得注意的是，自2010年以来，超过一半的药物主要以基因治疗的形式开发。尽管IL-2已通过实验证明具有抗癌作用，但在临床试验中，通过重组蛋白全身给药在可接受的剂量下产生的疗效较小，并伴有相对较高的毒性。因此，为了解决这个问题，人们正在积极努力通过基因治疗开发药物形式，旨在将IL-12定位到肿瘤微环境中，以尽量减少全身暴露。自2005年以来，这些新技术的引入导致进入临床试验的IL-12数量稳步增加。通过针对肿瘤微环境的局部递送技术，与其他细胞因子相比，IL-12似乎更侧重于实体癌而非血癌。

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四、白细胞介素-15

IL-15是最有前景的强效抗癌细胞因子之一。IL-15是一种14~15kDa的细胞因子，在先天性和适应性免疫反应中起着关键作用。与IL-2一样，IL-15具有四个α螺旋，与IL-2共享IL-2受体亚单位IL-2Rβ（CD122）和共γ链（CD132）。因此，IL-15在淋巴细胞和NK细胞上的功能与IL-2非常相似。此外，IL-15被认为比IL-2更有效，因为它对调节性T细胞没有影响，而IL-2促进CD25+Foxp3 T调节细胞的发育和维持。

此外，IL-15激活的JAK/STAT通路的关键下游靶点之一是NK细胞。IL-15可以通过上调穿孔素和颗粒酶B等分子的表达来增强NK细胞的增殖和细胞毒性，从而诱导癌症细胞凋亡。IL-15还可以激活其他免疫细胞，如细胞毒性CD8+和记忆T细胞以及树突状细胞，这有助于抗肿瘤反应。

与IL-12一样，IL-15自2010年以来一直在积极开发，并被应用于血液系统癌症和各种实体瘤。自2010年以来，各种技术平台已被用于开发抗癌细胞因子IL-15，天然IL-15的开发相对减少。具体而言，主要的开发形式涉及创建结合IL-15突变蛋白和Fc的融合蛋白，以及诱导CAR-NK细胞中IL-15表达的基因细胞治疗。

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五、白细胞介素-21

IL-21是一种细胞因子，与IL-2和IL-15共享一个共同的γ受体。IL-21促进B细胞分化为浆细胞，调节免疫球蛋白的产生，控制CD4+和CD8+T细胞的增殖和/或效应功能，并限制Tregs的分化。它作为一种潜在的抗癌免疫疗法，由于其刺激免疫系统和增强抗肿瘤反应的能力而获得了相当大的关注。

与其他细胞因子相比，IL-21作为抗肿瘤药物的临床开发进展并不积极。IL-21临床开发始于2004年，截至2023年7月，共进行了14项临床试验，主要适应症为血液学癌症、泛肿瘤、黑色素瘤和肾细胞癌。其中，11项使用了IL-21的天然形式，3项正在开发与白蛋白融合蛋白形式的IL-21。

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六、干扰素

干扰素是一种具有悠久抗癌历史的细胞因子。它们主要分为三种类型：I型，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-τ；II型，包括IFN-γ；以及最新公认的III型，包括IFN-λ。IFN-α是FDA于1986年批准的第一种用于治疗毛细胞白血病的抗癌细胞因子。从那时起，IFN-α已应用于慢性粒细胞白血病和一些实体瘤患者，如黑色素瘤和癌症，以及毛细胞白血病。

IFN是癌症治疗中继IL-2和GM-CSF之后临床研究第三活跃的细胞因子。然而，自2000年初以来，干扰素治疗癌症适应症的临床试验与其他细胞因子相比继续显著下降。癌症适应症与其他细胞因子没有太大差异，主要涉及血液系统癌症、泛肿瘤、黑色素瘤和肾细胞癌。

大多数临床试验都是以天然细胞因子的形式开发的。除了天然形式的干扰素外，干扰素聚乙二醇化是一个重要方向，主要用于延长干扰素的半衰期并提高临床试验的疗效。在干扰素类型中，IFN-α主要用于抗癌临床试验（n=349），其次IFN-γ也被开发为抗癌细胞因子（n=25）。IFN-β也正在被开发为一种抗癌细胞因子（n=14），基因细胞治疗技术（n=10）在IFN-β抗癌临床试验中的应用相对较高。

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七、转化生长因子-β

TGF-β由许多癌症细胞分泌，并通过参与癌症增殖和肿瘤微环境（TME）免疫在癌症进展中发挥关键作用。由于TGF-β诱导癌症细胞侵袭性、干性和治疗耐药性，并且有助于TME中调节性T细胞的产生，从而促进抗肿瘤免疫抑制。因此，抑制TGF-β信号传导被认为是提高当前和未来免疫疗法疗效的关键方法。

TGF-β自2015年以来一直在积极进行临床试验，主要用于泛肿瘤适应症。超过66%的试验集中在抗TGF-β抗体和融合蛋白的开发。

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八、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

GM-CSF是一种细胞因子，在肿瘤微环境中驱动髓系细胞亚群的产生，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。GM-CSF的临床试验在2010年之前趋于稳定增长，但此后明显下降。抗肿瘤适应症与其他细胞因子临床试验没有显著差异。作为一种抗肿瘤细胞因子，大约80%的与GM-CSF相关的临床试验是使用天然细胞因子开发的，而剩下的20%则被应用于细胞基因疗法。特别是，多项临床研究使用GM-CSF增强癌症免疫力或激活疫苗接种。

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九、细胞因子作为抗癌治疗的挑战

限制细胞因子治疗临床应用的一个主要因素是细胞因子免疫反应的复杂性。细胞因子的作用机制和相互作用尚不完全清楚。细胞因子网络可以显示高度冗余，其中多种细胞因子通常激活相同的下游通路。此外，细胞因子可以发挥多效性作用，同时调节肿瘤微环境（TME）中的多种细胞功能，使其作用高度复杂。即使是相同的细胞因子也可以根据其在周围环境中的相互作用表现出增殖或抗增殖作用。虽然这种复杂性能够精细地控制免疫反应，但由于肿瘤微环境中的补偿机制，它可能会导致效果不足。

另一方面，全身毒性，如血管渗漏综合征、中枢神经系统毒性和心脏毒性，也带来了问题，并限制了临床应用中足够剂量的使用。此外，体内半衰期短不仅会降低药物疗效，还会降低患者对频繁给药的依从性。

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结语

尽管存在一些局限性，但抗癌细胞因子治疗正在成为抗癌免疫治疗的新前沿。科学家们正在采用各种技术平台来解决与抗癌细胞因子治疗相关的问题。随着新一代细胞因子药物（如N-803）的获批，癌症免疫治疗有望迎来更安全、高效的"细胞因子2.0时代"。

参考资料：

1.Current Development Status of Cytokines for Cancer Immunotherapy. Biomol Ther (Seoul). 2024 Jan 1;32(1):13–24

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