引言

在与糖尿病和肥胖的漫长斗争中，医学界从未停止过寻找更优解决方案的脚步。近年来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（incretin mimetics）无疑是“明星药物”，它们模拟肠道激素，不仅能有效控制血糖，还能带来显著的减重效果，让无数患者看到了希望。然而，这些“明星药物”也并非完美无瑕：它们需要注射给药，并且可能伴随着肌肉流失等副作用，这促使我们思考：是否存在一种更安全、更便捷，甚至能“减肥不减肌”的治疗方案？

6月23日，《Cell》上发表的一篇重磅研究“GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity”，为我们揭示了一个全新的可能性。研究团队通过巧妙的药物设计，开发出一种全新的口服小分子激动剂。它能精准地“唤醒”肌肉细胞的“吃糖”潜力，同时巧妙地避开了传统同类药物引发心脏副作用的“雷区”。这项研究不仅在临床前模型中展示了卓越的疗效和安全性，更在I期人体临床试验中取得了令人鼓舞的结果，预示着糖尿病和肥胖治疗领域可能迎来一场深刻的变革。

β₂AR：一个让你心跳加速，也让肌肉“吃糖”的“双面开关”

要理解这项研究的巧妙之处，我们要先认识一个古老而重要的药物靶点——β₂肾上腺素能受体（β₂ adrenergic receptor, β₂AR）。β₂AR是一个典型的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），像一个安装在细胞表面的精密“开关”，遍布于我们身体的多个组织中，包括支气管、心脏和骨骼肌。

在传统的认知中，当药物（激动剂）激活β₂AR这个“开关”后，会主要启动一条名为Gs蛋白-cAMP（G protein-cAMP）的信号通路。这条通路在不同组织中会产生截然不同的效果：在支气管，它能使平滑肌舒张，这正是沙丁胺醇等哮喘药物的治疗原理；而在心脏，它则会“踩下油门”，导致心率加快、心肌收缩力增强。长期或过度的激活，可能引发心动过速、心肌肥厚甚至心律失常等严重的心脏副作用。

这把“双刃剑”让β₂AR激动剂在作为系统性药物治疗代谢疾病时显得尤为棘手。然而，β₂AR还有一个被长期忽视的“隐藏技能”：在骨骼肌中，它能以一种不依赖胰岛素的方式，促进肌肉细胞摄取葡萄糖。考虑到骨骼肌是人体消耗葡萄糖的主要场所，而2型糖尿病的核心病理之一就是骨骼肌对胰岛素的“指令”反应迟钝（胰岛素抵抗），导致葡萄糖摄取不足，那么，如果能安全地利用β₂AR的这个“隐藏技能”，无疑将为糖尿病治疗开辟一条全新的道路。

问题的核心矛盾因此变得清晰：我们能否设计出一种“聪明”的药物，它只按下促进肌肉“吃糖”的按钮，却能让引发心脏副作用的“警报器”保持沉默？这正是该研究团队试图解决的核心难题。

大海捞针：从百万分子中寻找“偏心”的药物

带着这个大胆的设想，研究人员开启了一场堪称“大海捞针”式的探索。他们首先建立了一个“混合型”筛选平台，这个平台能够同时评估化合物的两个关键表型：一是促进肌肉细胞葡萄糖摄取的能力，二是在此过程中产生cAMP的水平。他们的目标是找到那些“高葡萄糖摄取、低cAMP”的候选分子。

研究人员从一个已知的β₂AR部分激动剂BRL-37344出发，通过基于配体的虚拟筛选，从数百万个分子中寻找结构相似但功能可能更优的候选物。经过初步筛选，他们发现了一种名为巴美生（bamethane）的化合物。在与经典的全效激动剂异丙肾上腺素（isoprenaline）的对比测试中，巴美生展现出了令人惊喜的特性：它促进葡萄糖摄取的能力与异丙肾上腺素相当，但产生的cAMP水平却微乎其微。这无疑是一个完美的起点。

接下来，研究团队对巴美生的分子结构进行了系统的“精雕细琢”。他们像搭积木一样，在分子的不同位置进行修饰，特别是芳香环上的氢键供体和受体。通过这一化学演化过程，他们合成了一系列全新的化合物。当这些化合物被逐一测试时，研究人员观察到了一个宽泛且多样的活性谱：一些化合物像传统的激动剂一样，能高效地产生cAMP；而另一些则延续了巴美生的优良特性，在高效促进葡萄糖摄取的同时，cAMP的产量极低。

例如，数据显示，在标准化为异丙肾上腺素的活性后，化合物沙丁胺醇（salbutamol）和氯丙那林（clenbuterol）在产生cAMP和促进葡萄糖摄取方面都表现出较高的活性。而研究团队设计出的化合物15（Compound 15, ATR-258），其促进葡萄糖摄取的能力非常强，几乎达到了异丙肾上腺素的80%以上，但其cAMP的生成能力却不到后者的10%。

这个丰富的“化合物工具箱”不仅为后续的药物开发奠定了基础，更重要的是，它提供了一个绝佳的研究模型，让研究人员能够深入探究：为什么这些化合物会有如此截然不同的“性格”？它们激活β₂AR后，到底走了哪条与众不同的信号通路？

信号通路大揭秘：原来药物走了条“秘密捷径”！

为了揭开这个谜团，研究人员进行了一项全面的转导子谱分析（transducer profiling）。我们知道，GPCR激活后，除了经典的G蛋白通路，还可以与GPCR激酶（GPCR kinases, GRKs）和β-抑制蛋白（β-arrestins, BARR）等其他“信号兵”相互作用，这种现象被称为偏向性激动（biased agonism）。

研究团队利用一种名为增强型旁观者生物发光共振能量转移（ebBRET）的技术，检测了他们合成的系列化合物在激活β₂AR后，与超过15种不同信号转导子的结合能力，包括各种G蛋白亚型、GRK2以及β-抑制蛋白2（BARR2）。

分析结果揭示了一个惊人的发现。通过对所有化合物的信号谱进行k-均值聚类分析（k-means clustering），研究人员发现这些化合物可以被清晰地分为五个簇。从簇1到簇5，一个明显的趋势是：化合物对GRK2的激活效能越来越强，而对Gs蛋白和BARR2的激活效能则越来越弱。

更关键的定量分析显示，GRK2的激活效能与葡萄糖摄取能力之间存在极强的正相关性（p = 1.1 × 10⁻⁶）。这意味着，越是能招募GRK2的化合物，其促进肌肉“吃糖”的效果就越好。与传统认知相反，GRK2的激活与BARR2的招募之间存在显著的负相关（p = 0.0015），这表明新化合物所走的GRK2通路是一条独立的“秘密捷径”，它绕开了导致受体脱敏的β-抑制蛋白通路。

这一系列发现彻底颠覆了我们对β₂AR信号传导的传统理解。它清晰地指出，存在一条以GRK2为核心的、非经典的信号通路，它专门负责介导肌肉的葡萄糖摄取，而这正是那些“高葡萄糖摄取、低cAMP”化合物发挥作用的分子机制。其中，化合物15作为簇3的代表，展现了对GRK2通路的明显偏好，成为了后续研究的明星分子。

分子“微整形”：一个氢键的得失，如何改变药物的“性格”？

发现了GRK2这条“秘密捷径”后，研究人员的好奇心更进一步：在分子层面，是什么决定了药物会选择走“寻常路”（Gs通路）还是“秘密捷径”（GRK2通路）？

为了回答这个问题，他们进行了一场巧妙的分子结构“侦探”工作。他们以一种名为可乐特罗（colterol）的平衡性激动剂（即对Gs和GRK2通路没有明显偏好）为蓝本，设计并合成了一系列“微调”过的类似物。这些类似物之间的唯一区别在于它们与β₂AR结合口袋中关键氨基酸残基形成氢键（hydrogen bonds）的能力。

通过计算机对接模拟和体外实验验证，一个清晰的“分子开关”浮出水面。β₂AR结合口袋中有两个关键的丝氨酸残基：Ser203和Ser207。当化合物的结构被修改，失去了与Ser203和/或Ser207形成氢键的能力时，它的“性格”发生了戏剧性的转变——它变成了一个GRK2偏向性激动剂。明星分子化合物15和化合物26的结合模式恰好印证了这一点。这一微小的分子差异，正是它们“偏心”于GRK2通路、从而获得理想药理特性的结构基础。

这项发现意义重大，它不仅揭示了药物偏向性的分子机理，更展示了通过理性的药物设计，我们可以像精密的工程师一样，通过改变分子与靶点的细微相互作用，来精准地“编程”药物的信号通路选择，从而实现“去芜存菁”的治疗效果。

是骡子是马，拉出来遛遛：新药在动物模型中大显身手

有了细胞层面的坚实证据，接下来就是检验这些GRK2偏向性激动剂在活体动物中的真实表现了。研究团队在饮食诱导的肥胖（diet-induced obesity, DIO）小鼠模型中，将他们设计的化合物（如化合物15、21、26）与传统的Gs偏向性激动剂（沙丁胺醇、氯丙那林）进行了头对头的比较。

在疗效方面，结果令人满意，所有药物都能显著改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量。然而在安全性方面，差异则如天壤之别，这正是研究的核心突破点：使用Gs偏向性激动剂的小鼠出现了明显的心肌肥厚，而接受GRK2偏向性激动剂治疗的小鼠，心脏重量则无变化。更重要的是，在对大鼠的毒理学研究中，传统激动剂在短短3天内就造成心肌损伤，而化合物15在连续给药长达182天（半年）后，即使剂量很高，也未在心肌中引起任何值得注意的病变。

这一系列的动物实验数据强有力地证明，GRK2偏向性激动剂成功地将β₂AR的代谢益处（改善血糖）与其心血管风险（心脏副作用）分离开来，实现了最初的设计目标。

“减肥不减肌”的意外之喜：新药竟能对抗明星减肥药的副作用？

在研究进行中，一个与时俱进的思考让团队发现了这些新药的另一个巨大潜力。当前，GLP-1激动剂不仅用于降糖，也越来越多地被用于治疗肥胖。然而，一个广为人知的困扰是，这类药物在减重的同时，往往会造成瘦体重（lean mass），即肌肉的同步流失。

研究团队设想，既然GRK2偏向性激动剂能促进骨骼肌代谢，它是否能“保护”肌肉呢？为此，他们设计了一项联合用药实验。结果发现，当化合物15与GLP-1激动剂利拉鲁肽联合使用时，小鼠的脂肪量同样显著下降，但与此同时，它们的瘦体重却完全没有减少！

这意味着，GRK2偏向性激动剂不仅自身是一种有潜力的代谢疾病药物，它还有可能成为GLP-1激动剂的“黄金搭档”。通过联合用药，未来我们或许能实现“精准减脂、保留肌肉”的理想减重模式，这对于肥胖治疗领域无疑是一个巨大的福音。

迈向临床：候选药物在I期临床试验中表现如何？

在完成了扎实的临床前研究后，最有前景的化合物15（ATR-258）终于迈出了从实验室走向临床的关键一步。研究团队启动了一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验（NCT05409924），旨在评估其在健康志愿者和2型糖尿病患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。

试验结果再次印证了此前的所有预期：化合物15口服吸收迅速，半衰期约10小时，适合每日一次给药。在长达28天的连续给药后，耐受性非常好，未观察到严重不良事件、低血糖或电解质紊乱。最关键的心脏安全性方面，心肌肌钙蛋白I水平均在正常范围内，且未引起平均收缩压的增加，证明其在人体中同样具有卓越的安全性。

I期临床试验的成功，标志着GRK2偏向性激动剂这一全新策略在人体中得到了初步验证。它证明了化合物15作为一个口服药物，是安全的，为接下来旨在评估其真实疗效的II期临床研究铺平了道路。

精准调控细胞信号：一把开启未来精准医疗的“钥匙”

这项发表在《细胞》上的研究，其意义远不止于开发了一款潜在的新型降糖减肥药。它更深刻地改变了我们对GPCR药物作用方式的理解，为未来的精准药物开发提供了一把全新的“钥匙”。

长期以来，我们对药物的理解多是“开关”模型——要么打开，要么关闭。而这项研究告诉我们，一个受体“开关”背后，连接着一个复杂而多元的信号网络。通过精准的分子设计，我们可以选择性地激活其中一条我们想要的通路，同时抑制我们不希望发生的通路。

这种基于偏向性激动的理性药物设计策略，代表了从“广谱打击”到“精准调控”的范式转变。随着研究的深入，化合物15正在进入II期临床试验。如果成功，它不仅有望成为一款全新的口服药物，为数以亿计的糖尿病和肥胖患者提供注射疗法之外的新选择，更可能凭借其“保肌”特性，在肌肉萎缩、老年性肌少症等领域展现更广阔的应用前景。

从一个古老的靶点出发，通过对细胞信号网络的深刻洞察和巧妙的化学设计，研究人员最终为我们描绘了一幅激动人心的未来图景。这不仅仅是一个新药的故事，更是一个关于科学如何通过“绕路”和“走捷径”，来更精准、更安全地解决复杂疾病的生动范例。

参考文献

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0

Tags： Cell：绕开“心脏警报”，新一代口服降糖药或将改写糖尿病治疗格局？