【研究亮点】

• 首次系统评估了新型选择性双重EZH1/2抑制剂HH2853在复发/难治外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）患者中的临床安全性和疗效。
• HH2853治疗显示总体反应率（ORR）高达67.6%，其中29.4%实现完全缓解，且中位反应持续时间长达14.8个月。
• 本药物安全耐受性良好，主要不良反应为可管理的骨髓抑制，对血液学毒性控制有效，未发现严重累及心脏等非血液学毒性。

一、研究核心内容概述

2025年，我国学者在Journal of Hematology & Oncology发表了题为“一项基于HH2853的双重EZH1/2抑制剂治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的多中心开放标签Ib期临床试验结果”的研究。研究对34名多线治疗后复发或难治PTCL患者给予不同剂量HH2853（300mg、400mg、600mg BID），综合评估其安全性、药代动力学及初步抗肿瘤疗效。结果显示，该药在400mg BID时安全性最佳，且实现了高达67.6%的总体响应率，反映出该策略的潜在临床益处，为PTCL这一预后较差的恶性肿瘤提供了新的治疗选择。

二、研究背景及临床困境

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类起源于成熟T淋巴细胞的异质性恶性肿瘤，主要包括PTCL未分类（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等亚型。尽管传统化疗方案如CHOP及其类似方案为一线标准，但PTCL患者预后依旧严峻，尤其是复发及难治型患者的中位总生存期（OS）仅约6个月。近年来，JAK/STAT通路抑制剂、HDAC抑制剂及免疫疗法等新兴治疗手段不断涌现，但其临床有效率仍有限，亟需创新靶向策略。

作为组蛋白甲基转移酶，EZH2在Polycomb抑制复合体2（PRC2）中催化组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3），参与转录沉默调控。EZH2的异常过表达是多种肿瘤包括PTCL的致病关键驱动之一。目前FDA批准的EZH2抑制剂如tazemetostat主要针对EZH2单一靶点，但EZH1的补偿性作用限制了其疗效发挥。因此，靶向EZH1和EZH2的双抑制剂成为PTCL等恶性肿瘤的潜在突破口，前瞻性临床试验的开展正当其时。

三、研究方法简述

本研究为多中心、开放标签、单臂Ib期临床试验，招募符合条件的复发或难治性PTCL患者共34例，涉及15家中国顶尖医院。采用3+3剂量递增设计，口服给予HH2853 300mg、400mg、600mg BID三个剂量水平特别观察剂量限制毒性（DLT），继而选择推荐II期剂量（RP2D）进入剂量扩展阶段，进一步验证381例患者在该剂量水平的安全和疗效。治疗周期为28天，直至不可耐受毒性、疾病进展或患者自主撤出。主要疗效终点为ORR，安全性采用CTCAE 5.0标准评估。还开展了药代动力学和药效学分析，测定血浆内HH2853浓度及细胞内H3K27me3水平变化。

四、研究结果

1. 患者基本特征

纳入的34名患者中，44.1%为AITL，32.4%为PTCL-NOS，8.8%为ALK阴性ALCL，其他亚型较少。男性占73.5%，中位年龄58岁，既往系统治疗线数中位为2（范围1-5），76.5%为难治患者。治疗前多接受CHOP/CHOP-like方案，38.2%使用过HDAC抑制剂chidamide。患者详细基线特征见表1。

表1. 患者人口学及基线特征

特征 300 mg (N=15) 400 mg (N=16) 600 mg (N=3) 总计 (N=34) 中位年龄（范围） 59 (44-75) 60 (37-79) 52 (34-57) 58 (34-79) 男性比例 66.7% 81.3% 66.7% 73.5% 病理亚型         - AITL 46.7% 50.0% 0 44.1% - PTCL-NOS 33.3% 31.3% 33.3% 32.4% - ALK-ALCL 13.3% 0 33.3% 8.8% - 其他亚型 6.7% 18.7% 33.3% 14.7% ECOG 0/1 13.3% / 86.7% 31.3% / 68.7% 66.7% / 33.3% 26.5% / 73.5% 中位既往治疗线数 2 2 2 2 难治患者比例 66.7% 87.5% 66.7% 76.5%

2. 安全性评估

• 剂量限制毒性（DLT）：300mg及400mg组未观察DLT，600mg组1例（33.3%）发生4级血小板减少症。因而400mg BID被确认为II期推荐剂量。
• 治疗相关不良事件（TRAEs）：92.1%患者发生，主要为骨髓抑制（贫血67.6%、血小板减少52.9%、白细胞减少44.1%），非血液学事件以腹泻（38.2%）最常见。20.6%出现3级以上血小板减少。
• 剂量调整及停药：52.9%患者因TEAEs停药暂缓，41.2%为治疗相关。仅1例（2.9%）因TEAE永久停药导致患者死亡（合并症复杂）。大多数不良事件可逆且可控。

图：TEAEs及TRAEs发生率情况

3. 疗效表现

• 总体反应率（ORR）为67.6%，其中完全缓解（CR）29.4%，部分缓解（PR）38.2%。疾病控制率（DCR）达到73.5%。
• 不同剂量组ORR相似，分别为300mg 66.7%、400mg 68.8%及600mg 66.7%。
• 中位反应维持时间（DoR）14.8个月，中位进展无进展生存期（PFS）6.3个月，中位总生存期尚未达到。
• 特别地，AITL患者ORR高达86.7%，显示对该亚型敏感性更佳。针对既往接受过chidamide等新药患者，HH2853依然展现61.9% ORR，提示耐药后适应证前景广阔。

图： HH2853治疗患者最佳反应及治疗持续时间

图： 响应者及全部患者的生存统计曲线

4. 药代动力学与药效学

• HH2853口服后迅速吸收，Tmax约为2小时，Cmax与AUC随剂量增加呈一定增加趋势，显现轻微积累。
• 药效学分析显示H3K27me3组蛋白修饰在治疗后明显降低，明确药物作用机理，与参照EZH1/2抑制目标一致。
• 药代及药效指标详见图4。

图： HH2853血浆浓度及H3K27me3抑制动态

五、讨论：研究价值与临床意义

本研究首次全面揭示了新一代双重EZH1/2抑制剂HH2853在r/r PTCL患者中的良好耐受性和卓越抗肿瘤活性。当前针对PTCL的治疗选择仍极为有限，FDA批准的单靶点抑制剂和免疫治疗等均未能实现满意疗效，特别是对于难治复发患者，临床需求迫切。HH2853以其优越的双靶点机制克服了EZH2单靶点抑制可能被EZH1功能补偿的障碍，有望成为这一领域的创新疗法。

此外，HH2853在AITL亚型患者中显示出更高的响应率，提示该亚型可能对EZH1/2通路依赖更强，为精准治疗提供方向。药理学指标均显示HH2853能有效抑制PRC2介导的表观遗传甲基化改变，支持其临床前景。

虽然本研究为早期临床探讨，但其内涵价值巨大。未来有望与免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂等联合使用，尝试激活免疫监视及增强抗肿瘤效应。此外，扩大样本人群进行随机对照研究，将更充分评估HH2853的长期安全性及疗效，促进其临床应用转化。

原始出处
Hong M, Chen Z, Zhang M, et al. A multicenter, open-label, single-arm, phase Ib clinical trial of HH2853 treatment in patients with relapsed and/or refractory peripheral T-cell lymphoma. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(50). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01697-z

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