亮点总结

• 首次报道抗TROP2抗体偶联药物（Sacituzumab tirumotecan，Sac-TMT）在晚期不可切除或转移性实体瘤及三阴乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2−乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。
• Sac-TMT 4 mg/kg及5 mg/kg为推荐剂量，最大耐受剂量（MTD）为5.5 mg/kg，副作用可控，主要为胃肠道及血液学毒性。
• 在既往接受标准治疗失败的TNBC及HR+/HER2−乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）分别为37.3%和31.7%，显示出显著的治疗潜力。

研究背景与意义

三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2−乳腺癌是乳腺癌中临床上治疗难度较大且预后较差的两大亚型。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗获得发展，然而相当一部分患者仍表现出原发或继发耐药，疾病进展迅速，生存亟待提高。TROP2是一种高度表达于多种癌症细胞表面的跨膜糖蛋白，参与肿瘤细胞增殖和侵袭，且高表达与预后不良相关。利用抗TROP2抗体偶联药物（ADC）作为载体，将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞，减少正常细胞损伤，已成为肿瘤靶向治疗的热点方向。

此前，Sacituzumab govitecan，作为首个获批的抗TROP2 ADC，已显示在TNBC及HR+/HER2−乳腺癌中取得治疗效果。Sac-TMT（MK-2870/SKB264）同样是以抗TROP2抗体为基础，但负载了不同的拓扑异构酶I抑制剂（KL610023），且采用了更加稳定的新型连接子，旨在提升药物稳定性及抗肿瘤效能，同时优化安全性。本研究为Sac-TMT首个人体试验（MK-2870-001）的Ⅰ/Ⅱ期临床结果，首次系统评估该药在难治性实体瘤及乳腺癌患者中的安全性和疗效。

研究设计

本研究分为两期：

• Ⅰ期为剂量递增部分，纳入中国及美国不可手术切除或转移性实体瘤患者，采用静脉滴注每两周给药，剂量范围2-12 mg/kg，目标评估最大耐受剂量（MTD）和推荐的扩展剂量（RDE）。
• Ⅱ期为剂量扩展部分，仅纳入中国的TNBC和HR+/HER2−乳腺癌患者，基于Ⅰ期确定的RDE（4 mg/kg和5 mg/kg）评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及整体生存期（OS）。

主要终点为Ⅰ期MTD和RDE的确定，以及Ⅱ期的ORR（依据RECIST v1.1标准）。副作用通过CTCAE 5.0分级评估。

【临床患者特征表（Ⅰ期，n=30）】

剂量组 (mg/kg) 2 4 5 5.5 6 总计 患者数 4 7 7 5 7 30 中位年龄（岁） 44 66 48 66 62 56 性别（女） 4 (100%) 5 (71%) 7 (100%) 5 (100%) 5 (71%) 26 (87%) 既往治疗失败 多种实体瘤以乳腺癌为主，包括TNBC、HR+/HER2−乳腺癌、卵巢癌、肺癌等          

【治疗安全及耐受性（Ⅰ期）】

总计93%的患者出现了至少1项药物相关不良事件（TRAEs），57%达到3级及以上，未见5级不良事件。最常见不良事件为恶心（63%）、脱发（57%）及贫血（50%）。剂量限制性毒性（DLT）主要为3级口腔炎、皮疹和荨麻疹，6 mg/kg组DLT发生率为29%，故最大耐受剂量确定为5.5 mg/kg。4 mg/kg和5 mg/kg剂量安全性良好，成为Ⅱ期剂量推荐。

【临床患者特征表（Ⅱ期扩展部分）】

队列与剂量 TNBC 4 mg/kg TNBC 5 mg/kg TNBC总计 HR+/HER2− 5 mg/kg 患者数 23 36 59 41 中位年龄 48 49 49 50 ECOG 0 13% 33% 25% 39% 既往治疗≥5 43% 36% 39% 76%

【临床疗效（Ⅱ期）】

疗效指标 TNBC 4 mg/kg TNBC 5 mg/kg TNBC总计 HR+/HER2− 5 mg/kg ORR (%) 34.8 (16.4–57.3) 38.9 (23.1–56.5) 37.3 (25.0–50.9) 31.7 (18.1–48.1) 完全缓解（CR）(n) 0 2 2 0 部分缓解（PR）(n) 8 12 20 13 稳定疾病（SD）(n) 8 15 23 21 无进展生存期中位数(月) 5.8 5.5 5.7 8.0 总生存期中位数(月) 12.1 17.1 15.7 13.9 反应持续时间中位数(月) 11.5 11.5 11.5 9.5

图：肿瘤响应时间线与治疗反应

图：响应性肿瘤病灶变化瀑布图

图：总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）Kaplan–Meier曲线

【治疗安全性分析（Ⅱ期）】

TNBC患者组中，所有患者均出现TRAEs，3级及以上发生率在4 mg/kg与5 mg/kg组分别为52%和67%。主要不良事件包括贫血（74%与89%）、白细胞减少（74%与78%）和中性粒细胞减少（61%与72%）。HR+/HER2−患者组不良事件类似，3级及以上发生率为54%，导致治疗中断主要为血液学毒性。

研究价值与意义

本研究首次报道Sac-TMT这一新型抗TROP2 ADC的临床前瞻数据，体现出其在标准疗法进展后TNBC及HR+/HER2−乳腺癌患者中的良好安全性与显著抗肿瘤活性。4 mg/kg和5 mg/kg两个剂量均获得良好疗效与可控毒性，提供了宝贵的剂量选择依据。与已获批的Sacituzumab govitecan相比，Sac-TMT采用了不同的拓扑异构酶I抑制剂以及更稳定的连接子，这可能解释了其独特的安全性特征，为肿瘤治疗提供了新的药物平台。此外，本研究确认了抗TROP2 ADC在晚期乳腺癌中作为靶向治疗的巨大潜力，并将为后续的Ⅲ期临床试验及临床应用铺平道路。

然而需要指出的是，本研究为单臂、样本量有限的早期临床研究，缺乏对照组，且2期扩展队列患者均来自中国，可能存在一定的区域及人种限制。此外，针对生物标志物的深入探索尚未展开，有待未来更大样本多中心研究进一步探讨。

原文出处
Ouyang Q, Rodon J, Liang Y, et al. Results of a phase 1/2 study of sacituzumab tirumotecan in patients with unresectable locally advanced or metastatic solid tumors refractory to standard therapies. J Hematol Oncol. 2025;18:61. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01705-2

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