髓系来源的抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中的关键免疫细胞，它们通过抑制抗肿瘤免疫反应和促进血管生成来推动肿瘤进展。然而，目前对于MDSCs如何同时调控这两种功能的分子机制尚不清楚。近年来，研究发现异常的糖基化在肿瘤发展和免疫调节中起着重要作用。基于此，Blidner等研究者提出假设，是否存在一种依赖糖基化的Galectin-1（GAL1）驱动的回路，能够同时诱导MDSCs的免疫抑制和促血管生成功能。

近日，国际权威期刊Immunity杂志上在线发表了一篇题为“Glycosylation-driven programs coordinate immunoregulatory and pro-angiogenic functions of myeloid-derived suppressor cells”的最新研究成果，该研究揭示了一个由糖基化驱动的、由Galectin-1（GAL1）介导的回路，该回路能够同时调控MDSCs的免疫调节和促血管生成功能。研究发现，GAL1的表达与多种人类癌症中MDSCs的增强表型相关，并且预示着不良的预后。通过分析肿瘤负荷小鼠的MDSCs，研究者发现特定的糖基化特征能够选择性地调节GAL1的结合。GAL1通过依赖糖基化的相互作用与CD18-CD11b-CD177受体复合体和STAT3信号通路结合，同时协调MDSCs中的免疫抑制和促血管生成程序，从而推动肿瘤生长。此外，研究还发现，通过靶向GAL1-糖基化相互作用，可以重新编程MDSCs，增强免疫治疗和抗血管生成策略的疗效。

研究者首先通过定义一个独特的转录组学特征（MDSC评分），来评估肿瘤相关MDSCs的活性。他们发现，在多种人类癌症中，GAL1的高表达与MDSC评分之间存在显著的相关性，特别是在结直肠癌（CRC）中。进一步的生存分析显示，高LGALS1（GAL1的编码基因）表达与不良预后相关，包括疾病特异性生存率降低、无病生存期缩短等。此外，GAL1的表达还与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润特征相关，例如CD8+ T细胞的浸润减少、调节性T细胞（Treg）的频率增加以及血管内皮细胞（ECs）的比例增加。

研究者进一步分析了肿瘤浸润MDSCs的糖基化特征，发现与脾脏或肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的MDSCs相比，肿瘤浸润MDSCs表现出更高的GAL1结合能力。这种差异主要归因于肿瘤浸润MDSCs表面特定糖基化结构的增加，例如β(1,6)-分支的复杂N-糖链和多聚LacNAc结构。此外，肿瘤浸润MDSCs还表现出更高的非岩藻糖核心-1 O-糖链结构，这些结构可以通过Gcnt1（岩藻糖转移酶1）进行分支。相反，肿瘤浸润MDSCs表面α(2,6)-连接的唾液酸水平较低，这种唾液酸化修饰能够阻断GAL1的结合。

研究者发现，GAL1能够通过糖基化依赖的方式增强MDSCs的免疫调节功能。具体来说，GAL1能够增加MDSCs表面PD-L1的表达，并且这种效应可以通过GAL1的刺激进一步增强。此外，GAL1处理后的MDSCs能够更有效地抑制CD8+和CD4+ T细胞的IFN-γ产生，并且促进VEGF的分泌，从而增强其促血管生成能力。这些效应在缺乏核心-2 O-糖链或分支N-糖链的MDSCs中被部分阻断，表明这些糖基化结构对于GAL1的功能至关重要。

为了探究GAL1如何调控MDSCs的功能，研究者通过质谱分析发现CD18、CD11b和CD177可能是GAL1的潜在受体。这些受体在髓系细胞表面形成复合体，参与细胞黏附、迁移和ROS产生等过程。进一步的实验表明，GAL1通过与这些受体的相互作用激活STAT3信号通路，进而调控MDSCs的免疫调节和促血管生成功能。例如，GAL1能够增加STAT3的磷酸化水平，而这种效应可以通过CD18阻断抗体或JAK2-STAT3抑制剂AG490阻断。

基于上述发现，研究者进一步探讨了靶向GAL1-糖基化相互作用的治疗潜力。他们发现，使用抗GAL1单克隆抗体（mAb）阻断GAL1的功能能够显著抑制肿瘤生长，并且重塑肿瘤微环境中MDSCs的免疫调节和促血管生成表型。具体来说，抗GAL1 mAb处理的小鼠肿瘤中，MDSCs的ROS产生减少，共刺激分子（如CD86）和MHC II类分子的表达增加，CD8+ TILs的比例增加，T细胞的IFN-γ和GZMB产生增加，而VEGF的分泌减少。此外，研究者还发现，髓系细胞特异性敲除ST6GAL1（负责α(2,6)-唾液酸化的酶）能够增强MDSCs的免疫调节和促肿瘤功能，而这种效应可以通过抗GAL1 mAb阻断。

综上所述，本研究揭示了一个依赖糖基化的GAL1驱动的回路，该回路能够同时调控MDSCs的免疫调节和促血管生成功能。这一发现不仅增进了我们对MDSCs在肿瘤微环境中作用的理解，还为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。通过靶向GAL1-糖基化相互作用，可以重新编程MDSCs，从而增强免疫治疗和抗血管生成策略的疗效。此外，研究还强调了糖基化在肿瘤免疫调节中的重要性，并为未来的癌症治疗研究提供了新的方向。

图 本研究模式图

原始出处：

Glycosylation-driven programs coordinate immunoregulatory and pro-angiogenic functions of myeloid-derived suppressor cells. Immunity. 2025 May 14:S1074-7613(25)00190-6. doi: 10.1016/j.immuni.2025.04.027. Epub ahead of print. PMID: 40381622.

Tags： Immunity：糖基化调控髓源性抑制细胞的免疫和促血管生成机制