阿尔茨海默症（AD）的发病机制复杂，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）过度沉积、小胶质细胞功能障碍和神经炎症。因此，单一途径治疗不足以改善AD的多方面病理变化。此外，血脑屏障（BBB）的低通透性和AD位点特异性的缺乏进一步限制了当前AD药物的干预效果。

2025 年 5 月 9 日，湖南大学王青唯一通讯在Biomaterials上在线发表题为“Multi-targeted engineered hybrid exosomes as Aβnanoscavengers and inflammatory modulators for multi-pathway intervention in Alzheimer's disease”的研究论文。该研究将脑微血管内皮细胞外泌体和巨噬细胞外泌体的膜杂交，并将聚多巴胺纳米颗粒、白藜芦醇和Aβ靶向适配体相结合，构建具有多重靶向能力的工程外泌体（RPDA@Rb-A）来干预Aβ清除并调节小胶质细胞功能障碍。

基于脑微血管内皮细胞外泌体的归巢作用和巨噬细胞外泌体的天然炎症靶向能力，RPDA@Rb-A捕获Aβ聚集体后，极易穿透血脑屏障并积聚在脑炎症部位。RPDA@Rb-A可通过多种途径有效干预AD，如通过近红外激光照射诱导的局部加热降解有毒的Aβ聚集体并减轻神经毒性，通过捕获Aβ促进小胶质细胞清除Aβ，并通过高效递送小分子药物调节小胶质细胞诱导的神经炎症。在AD小鼠模型中，RPDA@Rb-A的给药导致淀粉样蛋白斑块沉积、神经炎症和认知障碍显著减少。基于膜杂交的工程化外泌体克服了传统药物载体对中枢神经系统渗透性差、靶向性不足的缺点，为AD的多通路干预提供了潜在平台。

随着世界人口的增加，阿尔茨海默症（AD）的发病率逐年递增，给患者带来严重的身体痛苦和经济负担。研究表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）的过量沉积是AD病理学中的关键因素。因此，靶向Aβ的分解是治疗AD的重要干预措施之一，各种针对Aβ的靶向药物已进入临床试验，但临床成功率往往较低，Aβ靶点的治疗作用备受争议。越来越多的病理证据表明，关键问题不在于Aβ是不是一个合适的治疗靶点，而在于与Aβ相关的各种病理途径的干扰效应。如淀粉样斑块和神经元变性通常与氧化应激和神经炎症共同发生。在AD的初始阶段，小胶质细胞能够识别Aβ沉积并通过吞噬机制清除有害因子以维持大脑稳态。然而，小胶质细胞持续形成Aβ和过度清除Aβ导致小胶质细胞吞噬作用减少和促炎介质的产生。相反，促炎介质进一步促进Aβ的形成和积累。AD的进展是多种病理机制相互作用的结果，共同形成一个复杂的恶性循环，导致单靶点药物难以满足AD的治疗需求。此外，大多数AD药物在穿透血脑屏障（BBB）和靶向AD病灶方面存在众多障碍，限制了其在临床环境中的治疗效果。因此，理想的AD治疗策略应能够有效克服BBB，主动靶向AD病灶，同时干预AD的多种病理状况。

基于Aβ聚集体的低热稳定性，光热疗法（PTT）借助光热剂解聚有毒的Aβ聚集体，为AD提供了一种非侵入性干预策略。光热剂可以在近红外（NIR）照射下诱导局部高温，破坏Aβ聚集体的β-折叠有序组装。碳量子点、金纳米棒、普鲁士蓝纳米粒子和MoS₂量子点等光热材料已用于Aβ聚集体的解聚。据报道，NIR照射可以暂时打开BBB，从而提高药物的递送效率，实现药物在载药系统中的时空控制和快速释放。聚多巴胺纳米颗粒（PDA）可由人体内神经递质多巴胺聚合形成，具有优异的生物相容性、生物降解性和光热转化性能，可作为兼具Aβ解聚和药物递送功能的理想光热载体。传统的AD药物（如多奈哌齐和加兰他敏）主要通过抑制乙酰胆碱酯酶来缓解认知障碍，不能直接干预Aβ沉积的核心病理和神经炎症相关疾病进展。白藜芦醇是一种天然多酚，可通过抗炎和抗氧化作用调节AD中的小胶质细胞功能障碍，从而提高小胶质细胞吞噬和降解Aβ聚集体的能力，可与PTT疗法联合使用，有效降低AD大脑中的Aβ负荷。然而，BBB的低溶解度、化学不稳定性和渗透性不足导致白藜芦醇的生物利用度差，极大地限制了其在AD干预中的进一步应用。

图1 膜杂交工程化外泌体的合成和干预AD机制示意图（摘自Biomaterials）

外泌体作为一种内源性细胞外囊泡，具有天然的囊泡结构，能够充当药物递送载体。与其他合成纳米颗粒药物载体（如金纳米材料、二维纳米材料和聚合物）相比，外泌体具有较低的免疫原性和细胞毒性，且具有主动穿过血脑屏障到达深部脑组织的能力。此外，外泌体的天然“归巢效应”使其更容易被自体细胞内化，一些外泌体可以借助其自生的膜表面受体或细胞外基质结合蛋白被特异性受体细胞识别和吸收，成为一种向大脑递送药物的有效载体。目前，与AD相关的研究已使用外泌体作为药物载体，负载小分子（如多奈哌齐、姜黄素、槲皮素、水飞蓟素）、核酸和蛋白质，以提高药物的生物利用度，从而提高AD干预的有效性。然而，外泌体在全身给药后主要在脾脏和肝脏部位非特异性富集，在大脑中的积累仍相对较低，导致药物在非靶器官中的意外毒性。为克服上述限制，使用狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽、血管肽-2肽（Ang2）、甘露糖和Fe65蛋白等修饰在载药外泌体表面，增强了载药外泌体靶向病灶的能力，从而提高了对AD的干预效果。目前的大多数研究都局限于单级靶向策略，对于AD大脑微环境的复杂性来说是远远不够的，如炎症和Aβ等靶点。为实现对AD的更有效干预，工程外泌体必须具备优异的靶向功能，除能够穿越BBB之外，还需要同时靶向多个大脑靶标。因此，开发可以进行多靶点和多途径干预的工程外泌体是未来研究的重点。

该研究通过膜融合技术将具有自然脑归巢的脑微血管内皮细胞外泌体（bEnd.3Exo）和具有天然炎症嗜性的巨噬细胞外泌体（RAW264.7Exo）融合，用Aβ40核酸适配体（chol-Apt40）进行表面修饰，并负载PDA和Res，得到工程化外泌体RPDA@Rb-A。RPDA@Rb-A充分利用不同外泌体的靶向能力，能够靶向BBB、炎性小胶质细胞和Aβ聚集体，避免了两个或多个配体对外泌体进行修饰时密度和空间位阻的影响，同时能够通过多种途径干预AD。基于脑微血管内皮细胞外泌体的自然归巢作用，RPDA@Rb-A可以轻松穿过BBB，通过多途径有效干预AD：（1）PDA赋予RPDA@Rb-A良好的光热性能，可以在近红外激光照射下释放负载药物，并通过光热解聚Aβ聚集体，以减轻Aβ代谢对小胶质细胞的负担；（2）Apt40与Aβ的结合促使RPDA@Rb-A在Aβ斑块处定向连续积累。基于巨噬细胞外泌体的炎症趋性，RPDA@Rb-A可以携带Aβ进入炎性小胶质细胞中，促进小胶质细胞对Aβ的吞噬作用和降解。（3）白藜芦醇（Res）是一种天然多酚化合物，可下调炎症相关因子的表达并使小胶质细胞功能正常化，从而增强小胶质细胞清除Aβ的能力。总的来说，RPDA@Rb-A具有很强的BBB通透性、病变部位靶向性以及通过多途径干预AD的能力，为治疗AD和其他神经退行性疾病的新药开发提供了参考。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225003229?via%3Dihub

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