亚实性结节已成为肺腺癌常见的影像学变异类型。包括实性成分占比和较大肿瘤尺寸等影像学特征可提示肿瘤的侵袭性，为预后评估和治疗方案的制定提供指导。因此，研究者旨在明确在真实的欧洲队列中，决定这些影像学表现和临床行为的分子基础。此外，鉴于人们对早期疾病靶向治疗的关注度日益增加，研究者旨在呈现这些患者中可干预突变的真实流行病学数据。在这项回顾性单中心研究中，对2016年5月至2023年12月期间所有切除的亚实性肺腺癌进行连续地靶向NGS检测，收集临床影像学数据。研究确定真实世界欧洲亚实性腺癌人群的基因图谱，评估常见且可干预突变（频率＞5%）与关键临床影像学特征之间的关系。

总体而言，对156例亚实性腺癌进行了分析。KRAS突变（主要是KRAS p.G12C突变）最为常见，其次是EGFR突变（其中包括25%的罕见EGFR突变），TP53突变和MET突变。在临床影像学变量方面，KRAS突变和KRAS p.G12C突变与吸烟史（≥20包/年）、侵袭性组织学亚型以及较高的实变-肿瘤比（CTR）相关。此外，KRAS突变的结节肿瘤倍增时间（TDT）更快。相反，EGFR突变与女性性别和较低的CTR相关。而在常见的EGFR突变中，这一与较低CTR相关的情况未得到证实。此外，在常见的EGFR突变结节中，侵袭性组织学成分较少见。

本研究呈现了真实世界欧洲队列中亚实性肺腺癌的分子特征。KRAS突变最为常见，且与吸烟史、较高的CTR和更快的肿瘤生长相关。相反，常见的EGFR突变比预期的更为罕见，且与吸烟史和影像学特征无关。

研究背景

低剂量计算机断层扫描（CT）肺癌筛查已彻底改变了早期肺腺癌的格局。除了实性结节外，一些密度不均、形态和大小各异的亚实性病变已成为肺腺癌的替代性影像学表现。亚实性结节包括纯磨玻璃影（GGO），表现为肺密度增加但支气管和血管边缘保留的区域，以及部分实性结节，表现为被磨玻璃影环绕的实性结节。

总体而言，表现为亚实性结节的肺腺癌具有惰性的临床行为，与表现为实性结节的肺腺癌相比，其侵袭性组织学模式较少。然而，实性成分的尺寸使亚实性结节的临床行为多样化，提示肿瘤的侵袭性并影响临床结局。

由于这些肿瘤中实性成分对预后有影响，基于实变-肿瘤比（CTR）和结节尺寸的形态学分类已在临床和试验中被采用，作为对患者风险进行分层和分配治疗机会的参考。

因此，关于早期肺癌管理的大多数决策是由影像学特征指导的。然而，除了影像学的创新外，分子生物学已成为晚期肺癌的预后工具，可直接针对癌症发展的分子基础。特别是，晚期肺腺癌的基因图谱特征已彻底改变了治疗模式，并提高了我们预测转移途径和肿瘤总体临床行为的能力。晚期阶段取得的成果引发了人们对将分子特征扩展到早期肺腺癌的兴趣。然而，到目前为止，这些患者的分子特征，特别是亚实性结节的分子特征仍研究较少，且仅限于少数非欧洲的报告。

在这项单中心回顾性研究中，研究者呈现了通过对亚实性早期肺腺癌队列进行靶向NGS获得的分子特征，确定了最常见且与临床相关的分子变异。此外，研究者根据临床和影像学特征分析了亚实性结节之间的分子差异。

研究结果

在评估的457例患者中，156例患有亚实性结节并接受了靶向NGS。总体而言，50例（32.1%）患者为纯磨玻璃影（pGGO），106例（67.9%）患者为部分实性结节。纳入患者的临床和影像学特征总结见表2。在127例患者中可以估算TDT，其中52例患者（40.9%）的结节生长快速（TDT≤400天）。

表1

表2

根据CTR，156个亚实性结节的临床和突变情况见图1a。在分析的基因变异中，KRAS突变是最常见的突变（29.5%），其次是EGFR突变（25.6%）、TP53突变（6.4%）和MET突变（6.4%）。此外，RET重排和PIK3CA变异发生在2.6%的人群中。ALK和CD74-NRG1重排以及BRAF、ERBB2和FGFR3突变在1.3%的患者中被发现。最后，6.4%的人群有较罕见的突变，如STK11、NRAS、CTNNB1、IDH1、PDGFRA和ARAF变异。11.5%的患者存在共突变。在这17例患者中，9例患者的EGFR突变伴有较罕见的基因变异，6例患者的KRAS突变伴有较罕见的基因变异。2例患者同时存在三种以上的基因变异。总体而言，27.6%的患者在评估的基因中没有变异。根据CTR的ESCAT等级分布见图1a。

图1

由于KRAS和EGFR突变是本研究亚实性腺癌队列中表达最频繁的分子变异，研究者还研究了KRAS替代突变和EGFR变异的基因图谱（图1b）。

在46例KRAS突变的亚实性腺癌中，41.3%的患者富集KRAS p.G12C突变，15.2%的患者为p.G12V突变，15.2%的患者为p.G12D突变，而28.3%的患者发现有较罕见的癌基因替代突变。在40例EGFR突变的亚实性腺癌中，40%的人群发现L858R突变，35%的人群发现外显子19缺失突变。25%的人群发现有罕见的EGFR突变。

根据癌症基因组图谱的致癌途径显示的激活的癌症相关途径见图1C，显示了亚实性腺癌中RTK途径和RAS途径的普遍性。

根据临床特征的亚实性结节基因图谱：

根据临床和病理特征分析了最常见基因变异（频率>5%）的分布情况（图2）。具体评估了KRAS、EGFR和TP53突变以及MET扩增情况。根据年龄，不同基因模式之间没有差异，尽管EGFR突变的亚实性腺癌在年轻患者中更常见，但差异无统计学意义。相反，女性中EGFR突变的频率高于男性（32.2% vs. 17.4%；p = 0.04）。同样，常见的EGFR突变在女性中更常见（男性11.6% vs. 女性25.3%；p = 0.04）。有≥20包/年吸烟史的患者中KRAS突变率高于非吸烟者或轻度吸烟者（45.8% vs. 19.6%；p = 0.001）。相应地，KRAS p.G12C突变在中重度吸烟者中富集（重度吸烟者22% vs. 非吸烟者或轻度吸烟者6.2%；p = 0.005）。关于病理结果，与其他组织学亚型相比，以鳞屑样为主的肺腺癌患者中EGFR突变更常见（40% vs. 20.7%；p = 0.02）。不同的是，KRAS p.G12C在无鳞屑样组织学亚型的患者中更普遍（鳞屑样为主的2.5% vs. 非鳞屑样为主的15.5%；p = 0.04）。此外，在出现实性或微乳头状组织学模式的患者中，常见的EGFR突变和总体EGFR突变的富集频率较低（实性/微乳头状与其他组织学模式相比：4.2% vs. 22.0%；p = 0.02；7.4% vs. 29.5%；p = 0.04）。

图2

病理分期为IA期的患者与病理分期更高的患者在分子模式上没有差异。

根据影像学特征的亚实性结节基因图谱：

基于研究目的，研究者根据纳入结节的影像学特征比较了分析的驱动突变的分布情况，如图3所示。在总体人群中，50例（32.1%）患者为纯磨玻璃影结节，106例（67.9%）患者为部分实性结节。不同的是，KRAS p.G12C（CTR≤0.50 vs. CTR>0.50：7.4 vs. 19.7%；p = 0.02）和整个KRAS突变家族（CTR≤0.50 vs. CTR>0.50：23.3 vs. 39.3，p = 0.04）在CTR>0.50的患者中更常见，而EGFR突变在CTR≤0.50的患者中更常见（CTR≤0.50 vs. CTR>0.50：31.6 vs. 16.4，p = 0.04）。相反，在CTR>0.25与CTR≤0.25的结节之间以及纯磨玻璃影结节与部分实性结节之间没有发现差异。同样，根据肿瘤直径或实性成分直径，主要分子模式的分布没有差异。最后，在127例接受术前影像学随访以评估结节生长的患者中，与生长较慢的结节（TDT>400天）相比，通过TDT≤400天评估为生长快速的结节中KRAS突变富集更频繁。差异具有统计学意义（50% vs. 17.3；p < 0.001）。

图3

 讨 论 

由于低剂量CT筛查项目的广泛开展以及诊断工具的不断完善，亚实性肺结节在临床实践中越来越常见。亚实性结节通常被认为是惰性肿瘤，手术后进行观察是标准治疗方法。因此，在复发之前通常不进行分子谱分析，这导致关于基因变异流行情况的真实世界数据匮乏，尤其是在欧洲人群中。然而，肺癌靶向治疗取得的成果激发了人们对围手术期治疗的兴趣，即使是在这些非常早期的肺腺癌患者中也是如此。

本研究提供了真实世界欧洲队列中表现为亚实性结节的早期肺腺癌分子特征的全面图谱。根据本研究结果，KRAS、EGFR、TP53和MET分子变异在亚实性腺癌中最为常见。有趣的是，KRAS突变最为频繁，在29.5%的患者中被发现，其中KRAS p.G12C最为普遍。在本研究人群中，KRAS突变的意外高频率与先前分析中报告的频率（患者中KRAS突变频率在5%-9%）有很大差异。从临床角度来看，KRAS突变，特别是KRAS p.G12C，即使在I期疾病和亚实性结节中也表现出更具侵袭性的临床行为和更高的复发风险，这突显了术前分子和病理检查以确定个性化治疗策略的必要性。

在本研究人群中，25.6%的患者发现了EGFR突变。尽管EGFR仍然是该亚实性腺癌队列中最常发生突变的基因之一，但其发生率明显低于先前非欧洲分析中呈现的类似队列。有趣的是，在罕见EGFR突变的分布上也存在差异，本研究中EGFR突变结节中罕见EGFR突变的比例为25%，而其他研究中为19.3%。EGFR突变的发生率低于预期，以及罕见EGFR突变相对较高的频率，这对于在非常早期阶段引入辅助性EGFR靶向治疗（仅限于常见EGFR突变）可能特别相关。实际上，在本研究EGFR突变腺癌的7.5%中发现的罕见EGFR突变，如EGFR外显子20插入，可能对EGFR靶向治疗反应较差或产生耐药性。在较少见的突变基因中，TP53突变和MET突变在6.4%的患者中发生，这与先前分析亚实性结节和早期肺腺癌的报告一致。特别是与晚期肺腺癌相比，TP53突变的发生率较低，这证实了该分子途径在肺腺癌进展中的作用。总之，本研究结果与欧洲和北美的研究相符，并证实了欧洲和非欧洲亚实性腺癌队列中EGFR和KRAS突变发生率的差异。此外，尽管KRAS和EGFR发生率存在差异，但这两种突变都参与了RTK/RAS途径的激活，突显了亚实性结节的致病增殖趋势。

亚实性腺癌分子模式中概述的流行病学和潜在致病差异也可能存在于临床和人口统计学特征中。根据先前的报告，本分析证实了女性患者中EGFR突变发生率较高。然而，根据吸烟习惯，EGFR突变发生率没有差异，这对吸烟史作为欧洲人群中EGFR检测的选择因素的作用提出了质疑。不同的是，吸烟习惯与KRAS突变密切相关，特别是与KRAS p.G12C相关。此外，EGFR突变在以鳞屑样为主的腺癌中更常见，并且在仅有3.3%的具有常见EGFR突变的腺癌中观察到实性或微乳头状组织学特征。相反，KRAS p.G12C突变在以非鳞屑样为主的腺癌中更为普遍。

根据评估的影像学特征，EGFR突变在CTR≤0.50的亚实性结节中更常见，然而，常见的EGFR突变根据CTR均匀分布，这对基于形态学预测EGFR突变的可能性提出了质疑。不同的是，KRAS突变和KRAS p.G12C在CTR>0.50的亚实性结节中显著更普遍。这一发现与先前的报告相符，表明即使在早期阶段，KRAS突变的肺腺癌临床行为更差。此外，研究者发现TDT≤400天的亚实性结节中KRAS突变率更高。同样，这一结果证实了即使在亚实性结节中，KRAS突变腺癌具有更高的侵袭性和生长倾向。

这项研究存在几个局限性，首先，对于这组患者没有进行全基因组分析，仅进行了靶向基因的NGS。这可能导致对肺腺癌中不常见突变基因的敏感性不足。此外，尽管筛查的患者数量较多，但符合条件的样本量相对有限。这可能会阻碍组间比较，特别是对于罕见突变，如TP53或MET突变的组间比较。另外，由于该研究的回顾性性质，无法获取所有患者的其他临床相关生物标志物，如PD-L1的表达。最后，大多数患者年龄超过65岁。即使这可能改变了所检索到的基因谱的发生率，但它仍可能反映了亚实性结节在真实世界欧洲人群中的流行病学情况。

本研究对欧洲队列中表现为亚实性结节的早期肺腺癌的分子谱进行了全面分析。KRAS突变最为普遍，并且与吸烟史、较高的CTR和更快的生长速度相关。相反，常见的EGFR突变比预期的更为罕见，并且可能与吸烟史和影像学特征无关。此外，还需要进行多中心研究。

参考文献：

Tajè R, Gallina FT, Caterino M, et al. Molecular characterization of early-stage lung adenocarcinoma presenting as subsolid nodules in a real-life European cohort. BMC Cancer. 2025;25(1):647. Published 2025 Apr 9. doi:10.1186/s12885-025-13998-0

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