肉毒毒素是由肉毒杆菌在严格厌氧条件下产生的神经毒素。它具有剧毒，被列为Aa类生物威胁剂，对人类健康构成重大风险。肉毒毒素分为九种不同的抗原类型：A、B、C、D、E、F、G、H和X。在Justinus Kerner博士在变质香肠中发现肉毒毒素的开创性发现近140年后，肉毒毒素开始在医学美学中进行变革性应用。1992年，Carruthers和Carruthers首次在医学文献中报道了A型肉毒毒素的美容应用。随后，B型肉毒毒素也被报道用于治疗痉挛性斜颈。目前，A型和B型肉毒毒素是批准用于临床应用的主要变体。A型肉毒毒素因其高效性和良好的安全性而特别受欢迎，使其成为全球除皱的主要选择。2002年，美国食品和药物管理局正式批准肉毒毒素用于化妆品用途。肉毒毒素于2009年引入中国，伴随着政府和医疗机构对来源、运输、储存和临床使用制定了具体规定。特别是，肉毒毒素的使用必须由有资格注射该物质的医务人员进行。

虽然个人受益于肉毒毒素的治疗效果，但使用不当会带来相当大的风险。随着肉毒毒素的商业化，非法使用事件逐渐出现，同时报告的AA型肉毒毒素中毒病例也相应增加。2004年，美国疾病控制和预防中心报告了首批四例实验室确诊的与A型肉毒毒素注射相关的肉毒杆菌中毒病例。从那时起，其他研究人员记录了零星的事件。截至2023年3月，欧洲报告了87例因过度使用A型肉毒毒素减肥而导致的中毒病例。

随着中国对医学美学需求的增长，医源性肉毒中毒病例激增，影响了不断扩大的人口，并表现出广泛的地理分布，从而给监管机构带来了巨大的挑战。

本研究旨在探讨中国医源性肉毒中毒事件的原因、特征和风险因素，从而提高临床医生对此类患者的普遍警惕，并为相关监管机构提供数据驱动的支持。

方法

本研究于2024年6月至7月在中国河北医科大学第二医院进行。共纳入195名患者。纳入标准包括A型肉毒毒素注射史和临床表现。排除了其他途径的肉毒中毒、明显的颅内病变、其他原因引起的周围神经病变、不完整的病历和失访。使用预先设计的问卷对患者、陪同人员和其他知情者进行数据收集（表S1）。问卷涵盖了人口统计特征（年龄、性别、居住地、教育水平）、与A型肉毒毒素注射相关的详细变量（品牌、机构、剂量、注射次数、注射时间、起效时间）和抗毒素治疗时间。临床表现被仔细记录。入院后24小时内分析外周血样本的实验室参数。对面神经颧支进行肌电图检查并记录。还记录了与中毒和抗毒素治疗相关的并发症。急诊科医务人员全面记录了临床治疗过程。

表S1

抵达急诊室后，使用临床分级系统评估医源性肉毒中毒的严重程度。根据临床表现的严重程度，患者被分为三个等级。I级：主观症状与肉毒中毒一致（如头晕、疲劳、头痛），无客观肌肉损伤。II级：主观症状，早期肌肉受累（眼部、面部或四肢肌肉），但没有呼吸肌受累。III级：以II级标准为基础的严重呼吸肌受累病例。作者认为这一分级系统对于识别需要立即入住重症监护室的严重中毒患者至关重要（表S2）。

表S2

统计分析

采用SPSS 23.0统计软件进行分析。正态数据以均值和标准差（SD）表示，非正态分布数据以中位数（IQR）表示。分类变量表示为频率计数。Fisher精确检验用于评估分类变量之间的关联，而连续变量则使用Mann-Whitney U检验或t检验进行分析。进行多元回归分析以确定结果的显著预测因素。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果

表1总结了本研究中患者的社会人口学和实验室特征。患者的中位年龄为38岁（IQR:33-47岁）。有190名女性（97.4%），男女比例为1:38。城市居民占患者总数的50.3%，其余为农村居民。后续暴露与首次暴露的比率约为4:1。非医疗机构出现的中毒最为常见，有170例，占总数的87.2%。从暴露到发病的中位时间为3.0天（IQR:2.0-4.0天）。从症状发作到注射抗毒素的中位时间为7.0小时（IQR:4.0-10.0小时），住院时间的中位为6.0天（IQR=4.0-8.0天）。

表1

表2显示了之前在非医疗机构与医疗机构寻求治疗的中毒患者的比较。与非医疗机构收治的患者相比，在医疗机构接受治疗的患者使用认证产品的患病率明显更高。此外，与农村地区的人相比，生活在城市地区的人在医疗机构接受美容治疗的倾向明显更高。与拥有大学学位或更高学历的人相比，初中及以下学历的人通常更喜欢非医疗机构进行美容治疗。

表2

表3总结了患者的临床特征和预后。只有51名患者（26.2%）被归类为III级，51.8%的患者潜伏期>3天。视力模糊是最常见的早期临床症状（82.1%），其次是头晕和上睑下垂（75.9%）、疲劳（65.1%）和构音障碍（63.1%）。最常见的并发症是急性胃肠炎（9.7%），其次是吸入性肺炎（7.2%）。32名患者（16.4%）需要机械通气。患者在急诊室接受抗毒素治疗，中位累积剂量为6.0剂（IQR:4.0-10.0剂）。抗毒素不良反应包括血清病11例（5.6%）和过敏反应20例（10.3%）。

根据出院后30天是否存在临床症状，该队列被分为预后良好和预后不良两组。结果显示，87名患者（44.6%）预后不良。表4比较了中毒患者的预后结果。预后不良患者的住院时间、机械通气需求、从发病到抗毒素治疗的平均时间、抗毒素累积剂量和疾病分级明显高于预后良好患者。III级患者预后最差，其次是II级患者。此外，预后不良的患者的潜伏期、面神经颧支振幅和PaO2显著降低。最后，使用多元回归分析对表4中的重要临床参数（P≤0.05）进行分析（表5）。该分析表明，潜伏期≤3天、从发病到抗毒素治疗的时间延长、住院时间延长、疾病严重程度、需要机械通气和PaO2降低是与预后不良相关的独立危险因素。

表3

讨论

医源性肉毒中毒在临床实践中并不常见，大多数病例归因于美容注射。临床医生经常忽视这一患者群体，由于诊断和治疗延迟而导致严重后果。为了提高医疗机构对医源性肉毒中毒的认识，本研究旨在调查其临床特征和预后危险因素。作者确定潜伏期≤3天、延迟开始抗毒素治疗、住院时间延长、疾病严重程度、机械通气的必要性和PaO2降低是与预后不良显著相关的独立危险因素。

在所有参与者中，190人为女性（97.4%），男女比例为1:38，明显低于先前研究中记录的比例。作者研究中患者的中位年龄为38岁，范围为20至69岁。同样，Bai等人报告的年龄范围为17至63岁。年龄分布呈现出类似的模式，大多数患者在20至60岁年龄组。作者的研究结果表明，大多数患者接受了多次注射。A型肉毒毒素的治疗过程通常持续约4至6个月，有些效果可持续一年。虽然重复注射通常被认为是安全的，但在短时间内多次注射A型肉毒毒素可能会因潜在的药物过量而导致中毒发作。此外，频繁注射可能会使局部胆碱能神经末梢饱和，使未结合的毒素分散到邻近结构或进入血液，从而可能导致中毒。目前，尚无确凿证据指导关于A型肉毒毒素注射最佳治疗剂量和给药间隔的建议。作者建议，在追求治疗结果的过程中，不应不加选择地增加频率和剂量。

表4

大多数病例（87.2%）发生在非医疗机构。作者比较了来自医疗和非医疗机构的患者，发现他们在选择A型肉毒毒素品牌、居住地和教育程度方面存在显著差异。在中国，农村人口的教育水平往往较低，收入相对较低。因此，他们倾向于将价格和便利性置于产品和服务的质量之上，这导致他们更倾向于非医疗机构。医疗机构通常更倾向于使用获得许可的A型肉毒毒素品牌。此外，只有大约一半的患者注意到了A型肉毒毒素品牌，其中只有59人知道所使用的A型肉毒毒素是许可品牌，这证实了国际研究的结果。人们普遍认识到，来自未知来源的标记剂量的A型肉毒毒素可能缺乏可靠性，并且可能含有高浓度的毒素。

作者的分析显示，非医疗机构没有使用高剂量的A型肉毒毒素，预后不良的患者也没有增加剂量。这可能表明，中毒可能是由于使用了含有异常高浓度毒素的产品。潜伏期≤3天与预后不良有关，表明早期症状识别和及时治疗的重要性。这一发现与之前关于食源性肉毒中毒的研究一致，并强调了快速医疗干预的必要性。Qian Ma等人提出，潜伏期越短，预后越差。根据一份共识报告，医源性肉毒中毒的潜伏期通常为1至10天，平均为4天。作者发现医源性肉毒中毒的潜伏期为3天，超过了食源性肉毒中毒病例中通常观察到的12至72小时的范围。这可能表明，与食源性肉毒中毒相比，医源性肉毒中毒的严重程度可能较轻，这一假设值得在未来的研究中进一步研究。

表5

作者的研究证实，早期注射抗毒素可显著改善医源性肉毒中毒患者的预后。这一发现与食源性肉毒中毒的观察结果一致。2017年的一项研究同样表明，与延迟治疗相比，早期抗毒素给药，特别是在症状发作后48-96小时内，与较低的死亡率有关。在作者的研究中，从症状发作到注射抗毒素的中位时间为7小时，这表明症状发作和开始治疗之间的时间间隔有可能进一步缩短。此外，作者的研究表明，延长住院时间是医源性肉毒中毒患者不良结局的独立危险因素。医源性肉毒中毒患者的中位住院时间为6天。之前的研究报告了不同的住院时间。埃及的一个病例系列（n=9）报告了3-10天，中国的一项研究（n=86）发现了长达36天，Carruthers等人（n=31）报告了平均13天。长期住院，通常与疾病严重程度、合并症和次优治疗反应有关，可能对患者预后产生临床显著影响。

作者的研究进一步证实，肌肉受累的严重程度和机械通气的需要是预后不良的独立危险因素。根据肌肉受累程度评估疾病严重程度。这一观察结果与重症监护室获得性虚弱等其他疾病的预后模式一致。此外，需要机械通气通常表明严重的呼吸系统损害，这可能导致住院时间延长和死亡率上升。研究表明，接受机械通气的患者可能会出现严重的呼吸退化和PaO2降低，使其整体预后复杂。此外，作者的研究表明，PaO2的降低是医源性肉毒中毒患者预后不良的独立预测因素。与作者的研究结果一致，在慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者中，入院后前24小时内的低氧血症与随后14天的生存结果显著相关。肉毒毒素可通过两种主要机制诱导缺氧：膈肌麻痹和部分或完全上呼吸道阻塞。在肉毒中毒中，吸气不足或气道阻塞通常先于通气不足，呼吸衰竭前不久会出现缺氧或呼吸窘迫。

作者的研究对大量医源性肉毒中毒患者进行了详细分析，为与该疾病相关的临床特征和风险因素提供了有价值的见解。该研究强调了对A型肉毒毒素进行标准化管理和监督的重要性，以降低医源性肉毒中毒的发生率。然而，这项研究有一些局限性。所分析的病例来自一个中心，这可能会限制作者研究结果的普遍性。需要多中心研究来验证作者在不同人群和环境中的结果。作者的研究没有包括有关A型肉毒毒素检测的定量数据，这些数据本可以为毒素浓度及其与临床结果的相关性提供更多见解。

本研究描述了医源性肉毒中毒的临床特征和结果。作者确定潜伏期≤3天、延迟开始抗毒素治疗、住院时间延长、严重中毒分级、需要机械通气和PaO2降低是与预后不良相关的独立危险因素。因此，作者强调及早识别和及时干预的至关重要性。此外，临床医生应保持对这些风险因素的警惕，并迅速采取干预措施以缓解疾病进展。

参考文献

1. An Y, Lv B, Zheng T, Gong Y, Hou J, Tian H, Chen F, Wei B, Lu J, Yun Y, Yang P, Zhang M, Hu Z, Wu Y, Gao H, Tian Y, Yao D. Analysis of clinical challenges and prognostic risk factors for 195 cases of iatrogenic botulism in China. Clin Toxicol (Phila). 2025 Apr 28:1-6. doi: 10.1080/15563650.2025.2491662. Epub ahead of print. PMID: 40289905.

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