精神分裂症作为一种严重的精神疾病，影响患者的生活质量和预期寿命。据中国疾控中心精神卫生中心数据显示，中国各类精神病患者人数已超过1亿，其中，精神分裂症患者人数超过640万。在精神分裂症的治疗中，抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物的使用较为广泛。然而，这些药物的累积剂量与患者全因死亡率之间的关系一直是医学研究的重点和热点。

以往研究对于抗精神病药与全因死亡率的关系结论不一，部分研究表明其能降低全因死亡率，涵盖自杀和心血管疾病风险等方面，但也有研究持不同观点。抗抑郁药在精神分裂症治疗中作为辅助药物，其使用与死亡率降低存在关联，不过这种关联会因剂量水平而有所不同。与之相反，苯二氮卓类药物通常被认为会增加精神分裂症患者的死亡风险。为了深入探究这三种药物类型的药物累积剂量与精分患者的全因死亡率关系，研究人员开展了一项大规模队列研究。具体内容如下：

研究设计：研究对象为 2002 年 1 月 1 日至 2012 年 12 月 31 日确诊为精神分裂症的 17 - 64 岁 32240名患者，随访时间从 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日或直至患者死亡。

结局与协变量：结局为随访开始 5 年内的全因死亡，协变量包括年龄、性别、社会福利状况等多种基线特征。

药物暴露：用限定日剂量（DDD）定义药物暴露，按日均剂量分为未使用、小剂量、中等剂量和高剂量，根据不同统计方法确定暴露测量时间。

统计分析：采用两种 Cox 比例风险回归模型，一种不控制 ITB（immortal time bias，时间固定模型，将整个随访期纳入计算），一种控制 ITB（时间依赖模型，将首次处方前的时间归类为未暴露，之后的时间归类为暴露，更准确地反映了药物暴露与死亡风险之间的关系）。

研究结果：

1. 抗精神病药不同剂量与精分患者死亡风险

在抗精神病药方面，时间固定模型显示其与死亡率无明显关联（不使用5.5%；小剂量5.8%；中等剂量5.4%；高剂量7.0%）；但在控制 ITB 后，高剂量使用抗精神病药（平均 DDD > 1.5）与死亡率增加显著相关。这表明，若不控制 ITB，可能会忽视高剂量抗精神病药对死亡率的不良影响，错误地认为其对死亡率无作用。而控制 ITB 后，能更准确地揭示高剂量使用抗精神病药带来的风险。

2. 抗抑郁药不同剂量与精分患者死亡风险

抗抑郁药在时间固定模型下，任何剂量的暴露都与更好的生存相关；具体数据如下：与未使用抗抑郁药物患者（6.3%）相比，使用抗抑郁药物患者的死亡率（5.7%）较低（P=0.01），并且死亡率随药物剂量增加而增加（低剂量4.8%；中剂量6.0%；高剂量7.1%；P<0.001）。然而，在控制 ITB 后，仅高剂量使用抗抑郁药（平均 DDD > 1.5）时，才显示出与死亡率降低的关联。这说明不控制 ITB 会高估抗抑郁药在低剂量和中等剂量时的保护作用，可能误导临床医生和患者对药物效果的认知。

3. 苯二氮卓类药物不同剂量与精分患者死亡风险

苯二氮卓类药物无论是否控制 ITB，都与死亡率增加相关。与未使用苯二氮卓类药物患者（4.8%）相比，使用苯二氮卓类药物患者的死亡率较高（7.0%）（P<0.001），并且死亡率随剂量的增加而增加（低剂量6.0%；中剂量9.6%；高剂量12.5%；P<0.001）。此外，在控制 ITB 后，这种关联更为显著（时间固定模型：AHR = 1.22，95% CI：1.10 - 1.35，P < 0.001；时间依赖模型：AHR = 1.50，95% CI：1.36 - 1.65，P < 0.001），并且随着剂量的增加，死亡风险进一步上升。不过，不控制 ITB 时，可能会低估苯二氮卓类药物低剂量时的危害，控制 ITB 则能更精确地呈现其剂量与死亡风险之间的关系，为临床合理用药提供更可靠的依据。

不同研究和方法之间全因死亡率风险估计的比较结果。抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物的Cox比例风险回归模型，其中固定时间模型未进行ITB校正，时间依赖模型进行ITB校正（N=32240）。NS：不显著；S：显著。

本研究结果与以往部分研究存在差异。以往一些研究未考虑 ITB，可能高估了抗精神病药和抗抑郁药的保护作用，低估了苯二氮卓类药物低剂量的危害作用。这项研究明确了 ITB 对研究药物与死亡率关系的显著影响，强调了在研究中控制 ITB 的重要性。未来的研究需要采用更严谨的分析技术，充分考虑 ITB 等偏倚因素，同时综合考量药物剂量、患者特征等多方面因素，以便更准确地揭示精神科药物在不同人群中的真实效果。

参考文献：

[1]Brodeur S, Chiu YM, Courteau J, et al. JAMA Netw Open. 2024 Nov 4;7(11):e2447137. 

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