环状RNA(circrRNAs)逐渐被深入揭示调控心脏疾病的进展，显示出其临床意义。然而，大量的心脏循环仍然没有功能上的特征。

2025年4月30日，青岛大学王建勋团队在Circulation Research在线发表题为“Novel Truncated Peptide Derived From circCDYL Exacerbates Cardiac Hypertrophy”的研究论文，该研究揭示了病理性心肌肥大中一种重要的环RNA衍生肽和N⁶-甲基腺苷-环RNA-组蛋白甲基化介导的转录调节机制。

病理性心脏肥大由心肌细胞死亡、慢性高血压或遗传缺陷引起，其特征为心肌细胞增大、不对称心室增厚、心脏纤维化和心脏功能下降。尽管病理性心脏肥大被认为是心脏对病理诱导的压力超负荷或容量超负荷的代偿反应，但它可能不可逆地发展为心力衰竭甚至死亡。病理性心脏肥大的分子机制是复杂的。迄今为止，包括转录激活、选择性剪接、RNA代谢、蛋白质翻译和修饰在内的基因表达阶段的异常已被证明会导致病理性心脏肥大，这些基因表达阶段分别由转录因子、组蛋白修饰、DNA甲基化、剪接因子、N⁶-甲基腺苷(m⁶A)、微小RNA和其他调节因子调节。

环状RNA (circRNA)是一种新型的细胞内共价闭合的内源性环状转录物。它在基因表达的转录和转录后调节中发挥重要作用，以进一步调节生物过程，如增殖、分化、代谢和死亡。CircRNA是通过反分裂从前体mRNA产生的，并显示出一种时空表达模式。据报道，心脏特异性CIRC RNA的失调会导致病理性心脏肥大。然而，通过心脏高通量RNA测序，仍然检测到许多功能不明的circRNA。心脏中某些circRNAs的表达对压力超负荷有反应，这意味着与病理性心脏肥大相关。值得注意的是，近年来在心肌病患者的心脏样本中发现了一些从未被检测到的肽和蛋白质，这意味着心脏肥大涉及的隐藏机制仍有待探索。有趣的是，一部分circRNAs被认为具有蛋白质编码潜力，这可能有助于产生这些新的肽或蛋白质。然而，心脏可翻译环及其潜在的翻译产物很少被研究。

机理模式图（图源自Circulation Research）

在这里，研究人员报道了一个从cdy基因转录的保守的心脏环的促肥大作用。与大多数非编码circRNAs不同，circCDYL可以以m6A依赖的方式翻译新的截短的CDYL肽(100-aa截短的CDYL肽[tCDYL-100])。从机制上讲，tCDYL-100位于细胞质中，与全长CDYL竞争结合REST(RE1沉默转录因子)。这种竞争性结合导致细胞质中REST的延迟，并破坏REST-CDYL-EHMT2(常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2)转录抑制复合物的形成，导致促肥大基因，如rhoa和脑钠肽(nppb)的转录激活。总之，这项研究揭示了病理性心脏肥大中一种新的信号通路，它由m⁶A-circCDYL-tCDYL-100-REST/CDYL-RhoA/BNP组成。该结果有望为病理性心肌肥厚的治疗提供治疗靶点。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325573

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