线粒体参与皮肤多种生理过程，如角质形成细胞分化、黑素合成及维持皮肤屏障等。线粒体功能障碍时，会产生大量活性氧(ROS)，引起氧化应激。此外细胞会释放受损的线粒体成分如线粒体DNA(mtDNA)，参与皮肤疾病的发生发展。目前靶向线粒体治疗皮肤病的研究正被广泛探索研究。已有研究通过靶向线粒体，可干扰疾病的信号传导；或通过传递功能性线粒体来恢复细胞的线粒体功能，提高细胞再生和修复的能力，为疾病的治疗提供了新的前景。

线粒体概述概述

线粒体是存在于大多数真核细胞中的细胞器，由两层膜包被，在能量代谢中起重要作用，其主要功能是通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生三磷酸腺苷(ATP)和活性氧(ROS)，线粒体是细胞内一系列病理生理过程的重要枢纽。线粒体含有独立遗传物质：mtDNA。mtDNA因缺乏有效的核修复机制，易发生突变，mtDNA损伤多继发于基因突变、紫外线损伤及ROS诱发的氧化应激，参与衰老、肿瘤及免疫性疾病等的发生。此外，线粒体自噬是一种自我降解过程，在线粒体功能失调时启动，通过清除受损的线粒体成分而发挥维护细胞稳态的作用。

线粒体在皮肤疾病中的作用

线粒体在细胞信号传导、免疫调节及能量代谢等方面发挥重要作用，通过线粒体的电子传递链(ETC)为皮肤的新陈代谢提供充足的能量。线粒体功能障碍会引起ROS增高、氧化应激增强及ETC破坏，诱发机体免疫和炎症反应，导致一系列皮肤相关疾病发生。

1、皮肤衰老：

皮肤衰老表现为胶原蛋白流失、真皮萎缩及弹性纤维退化等，在细胞中发现线粒体自噬异常上调、ROS含量增加、ETC功能和结构异常等。另外，一些遗传性皮肤病也因线粒体障碍而表现出皮肤衰老的临床表现，Cockayne综合征以线粒体功能及自噬障碍为特征，临床表现为光敏、色素沉着、瘢痕形成、无汗症和表皮变薄等。Werner综合征也以线粒体自噬减少和ROS产生增加为特征，临床表现为皮肤皱纹和异常色素沉着。研究发现，mtDNA减少与衰老相关疾病密切相关，通过敲除POLG1基因竭耗mtDNA，小鼠皮肤出现明显的皱纹、毛发减少，同时胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、血管内皮生长因子(VEGF)、线粒体核糖体蛋白S(MRPS)5等内在衰老分子表达均增加。

2、伤口愈合：

线粒体通过调节ROS水平和能量代谢参与伤口愈合的各个阶段。低水平ROS对抵御细菌等微生物感染至关重要，还可稳定缺氧诱导因子(HIF)-1α而发挥促血管生成的作用，但高水平的ROS会上调伤口的氧化应激和炎症反应，延缓伤口愈合。糖尿病小鼠的伤口愈合延迟与线粒体功能障碍有关，POLAKA等发现，伤口的角质形成细胞中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及血红素加氧酶等线粒体抗氧化酶活性降低，导致细胞内ROS水平增加，能量供给不足。

3、皮肤肿瘤：

HOCHMANN等发现，在含有人乳头瘤状病毒(HPV)-18癌基因的人角质形成细胞培养物中，ROS水平升高，导致氧化应激、DNA损伤加重及细胞核结构改变，共同推动了HPV感染向皮肤鳞状细胞癌的转化。LU等发现，在黑素瘤细胞中，CD147从细胞膜转移到线粒体，通过热休克蛋白(HSP)60激活ATP合成酶亚基(ATP5)β，上调OXPHOS水平，增强细胞有氧氧化进而产生更多ATP，促进黑素瘤细胞的增殖和迁移。

4、免疫性皮肤疾病：

在系统性红斑狼疮(SLE)外周血液中的T细胞可观察到线粒体自噬过度激活，引起T细胞凋亡增加，进而释放出大量的蛋白质和mtDNA至胞外，这些蛋白质和mtDNA作 为自身抗原和损伤相关分子模式(DAMPs)诱发自身免疫应答和炎症反应。活化的血小板会释放mtDNA至外周血液中。血液中的mtDNA与SLE疾病活动度和血液中炎症因子浓度呈正相关。

5、炎症性皮肤病：

THERIANOU等发现，银屑病患者血清中mtDNA增加。首先，mtDNA作为损伤相关分子模式，激活核因子(NF)κB、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和Janus激酶-信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)等信号通路，促进白细胞介素(IL)-1β、IL-23等炎症因子分泌。其次，mtDNA含量的增加还会损伤线粒体ETC功能，升高ROS水平，加重氧化应激反应，与红斑和鳞屑等皮损的发生密切相关。

特应性皮炎(AD)患者皮损部位的角质形成细胞中可见核因子E2相关因子(NRF2)抗氧化途径受损，过氧化物酶体酶(PRDX)3和PRDX5蛋白表达水平降低，细胞清除 ROS的能力下降；此外，LEMAN等发现，在AD患者无皮损部位的角质形成细胞中发现了β-羟基辅酶A脱氢酶(β-HD-CoAD)和ETC上的复合物I和II活性增加，脂肪酸代谢和线粒体功能增强，虽满足了代谢需求，但会引起ROS蓄积，加重该部位皮肤的氧化应激反应。

LIN等发现，白癜风皮损周围的黑素细胞中线粒体数量少，体积增大、结构不规则，且多有三羧酸循环异常、ROS蓄积和ATP减少。皮损内黑素细胞中ROS含量增加，可能加重氧化应激而引起黑素细胞凋亡，导致黑素合成障碍，与白癜风进展密切相关。此外，LUO等发现线粒体自噬相关基因，如γ-氨基丁酸受体相关蛋白样(GABARAPL)2、特异性增强子结合蛋白(SP)1和泛素特异性蛋白酶(USP)8，与白癜风皮损处的免疫细胞浸润相关。

线粒体在皮肤病治疗中的研究进展

线粒体在细胞信号传导、免疫调节及能量代谢等方面发挥重要作用，通过线粒体的电子传递链(ETC)为皮肤的新陈代谢提供充足的能量。线粒体功能障碍会引起ROS增高、氧化应激增强及ETC破坏，诱发机体免疫和炎症反应，导致一系列皮肤相关疾病发生。

1、皮肤衰老：

ROS抑制剂，如甲状腺素和褪黑激素可抵御皮肤老化。甲状腺素可上调人表皮角质形成细胞中去乙酰化酶-1、原纤维蛋白-1、增殖物激活受体-γ1-α等线粒体酶的表达，褪黑素可减少ROS产生，增加线粒体膜电位及ETC复合物活性，促进OXPHOS和ATP产生。敲除POLG1基因的小鼠，由于mtDNA耗竭而出现皱纹，恢复POLG1基因表达，细胞内的mtDNA及线粒体功能恢复，皱纹减少。将功能性线粒体转移到衰老细胞，可减少ROS和自由基产生，有效提高细胞再生能力，有望成为美容抗衰的方法。

2、伤口愈合：

脂肪源性间充质干细胞摄入功能性线粒体，胞内与DNA复制相关的334个mRNA的表达上调、能量代谢水平明显提高。将该脂肪源性间充质干细胞移植至全层皮肤缺损大鼠模型，观察到功能性线粒体向邻近细胞转移，镜下见多层上皮结构和胶原纤维增加，伤口愈合速度加快。LEVOUX等发现，功能性线粒体可诱导细胞代谢重编程，促进柠檬酸产生，引起促血管生成因子的分泌，促血管生成。载有超氧化物歧化酶水凝胶，分解过氧化氢，促进创面收缩、胶原纤维沉积，加快慢性糖尿病创面愈合。

3、皮肤肿瘤：

CANGKRAMA等发现，敲低皮肤鳞状细胞癌细胞中MIRO2基因，可减少线粒体向癌症相关成纤维细胞(CAFs)的转移，可有效减少小鼠模型中皮肤肿瘤的发生。YU等发现，将功能性线粒体移植到黑素瘤的小鼠模型，可见肿瘤体积缩小，生长速度变缓，肿瘤的远处转移受到抑制。细胞内B细胞淋巴瘤蛋白家族(BCL)和帕金蛋白(parkin)等线粒体自噬相关蛋白增加，钙黏蛋白和多耐药细胞黏附分子(Mcam)的蛋白表达降低，抑制了黑素瘤细胞的增殖、分化和迁移。

4、免疫性皮肤疾病：

通过间充质干细胞载有功能性线粒体移植到SLE患者中，发现T细胞中能量代谢和线粒体异常自噬明显改善，ATP产生增加，T细胞凋亡减少。同时，叉头盒蛋白(FOXP)3、IL-2受体α链(IL2RA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)-4等mRNA的转录表达明显上调，促进调节性T细胞分化，增强机体免疫耐受性，有效减轻组织损伤和器官的炎症细胞浸润。

5、炎症性皮肤疾病：

WANG等报告了一种可靶向线粒体和清除ROS的新型药物，可减轻体外表皮生长因子和过氧化氢诱导细胞中的氧化应激和炎症反应。将该药物应用于咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，发现CD3、CD31和Ki-67的表达下调，鳞屑、红斑和皮肤增厚等症状明显减轻。MIZUGUCHI等发现，p32/C1qbp基因缺失时，会引起ROS减少，咪喹莫特不能诱导小鼠出现银屑病皮损。

LEMAN等发现，将线粒体靶向抗氧化剂应用于AD患者，发现p65\u6NF-κB下调，OXPHOS水平降低继而ROS产生减少，AD患者的细胞损伤和氧化应激反应得到改善。PAPACCIO等发现，吡格列酮可恢复白癜风黑素细胞中线粒体的能量代谢，下调基因HMGB5、IGFBP7和p16的表达，下调ROS水平和氧化应激反应，可减少异常的免疫反应激活和黑素细胞凋亡。

目前，应用靶向线粒体药物和线粒体移植在线粒体障碍有关疾病中已有广泛研究。通过修复细胞中线粒体或移植功能性线粒体可使细胞年轻化，有效改善受体细胞的能量代谢状态，具广阔的研究前景。但迄今为止，线粒体在维持皮肤稳态等生理作用以及与皮肤疾病发展的关系仍需探索。细胞外囊泡(EVs)传递功能线粒体已被广泛研究，具有高靶向性、高渗透性和低免疫性而被视为有前景的载体，但提高线粒体吸收和移植效率仍需要进一步优化探索。线粒体的分离需在低温下短时间内完成，且暂无长期储存线粒体的方法。因此，需建立线粒体分离和储存方案，以确保临床使用的可行性。

参考文献：

1.武攀宇,曹蕾,卢周等.线粒体在皮肤科相关疾病中的研究进展[J].临床皮肤科杂志,2025,54(3):189-192.

2.HARRINGTON J S, RYTER S W, PLATAKI M, et al.Mitochon-dria in health, disease, and aging[J]. Physiol Rev, 2023, 103(4)：2349-2422.

3.HUSSAIN M, KRISHNAMURTHY S, PATEL J, et al.Skin Ab-normalities in disorders with dna repair defects, premature aging, and mitochondrial dysfunction[J]. J Invest Dermatol, 2021, 141(4S)：968-975.

4.其他文献略。

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