免疫抑制患者，尤其是癌症患者，在全球范围内的比例不断上升，对现代医学构成严峻挑战。癌症患者因免疫系统缺陷（如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少及T、B 细胞功能障碍），结合免疫抑制疗法的广泛使用（如皮质类固醇、细胞毒性药物和免疫疗法）以及自然保护屏障的破坏（如黏膜损伤、长期留置导管和解剖结构改变），面临更高的严重感染风险，包括脓毒症和脓毒症休克。这些因素不仅增加了临床诊断和治疗的难度，还导致癌症患者在脓毒症管理上表现出特殊性，常出现入 ICU 时机延迟且预后更差的情况。近年来，癌症患者脓毒症休克的生存率有所提高，新的医疗模式需要融合创新技术、制定精准策略并强化多学科协作。2024年8月，Joseph L. Nates等人在《Critical Care》上发表了一篇题为《Septic shock in the immunocompromised cancer patient: a narrative review》的综述。在本综述中，作者及其团队深入剖析免疫功能低下癌症患者感染性休克的流行病学特征、病理生理机制、诊断挑战、管理策略以及结局评估，并探讨未来研究方向，以期为改善这类患者的临床预后提供有力依据。

背景

全球癌症发病率上升，尽管死亡率降低，但脓毒症发病率增加，癌症患者脓毒症风险是一般患者的十倍。2022年全球新发癌症病例1,998万，死亡974万，五年累计患病约5,350万。美国自1991年起癌症死亡率下降33%，但癌症患者感染风险更高，急诊和住院率显著增加。研究显示，癌症患者入院率高于非癌症患者，常见感染源为肺炎、尿路感染等。全球研究也表明，ICU中癌症患者感染率较高。尽管部分数据因检验技术进步可能检出率增加，但癌症患者脓毒症休克发生率确实在上升。

病理生理学

尽管并非所有癌症患者都存在免疫抑制，但免疫抑制程度是脓毒症和不良结局的关键风险因素。脓毒症的发病机制复杂，取决于感染类型和宿主反应，涉及内皮细胞和补体的激活、微血管和凝血功能障碍以及微生物群失调等。患有脓毒症的癌症患者中，因为他们的易感性和暴露的危险因素（表1），死亡率和其他并发症高于普通人群。

受影响的通路将影响脓毒症的发生、发展和潜在结局。免疫系统包括快速反应、低特异性的固有免疫系统（补体系统、吞噬细胞）和延迟反应、高特异性的适应性免疫系统（B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞）。免疫抑制可能来自癌症本身、癌症治疗或两者兼有。感染风险因免疫缺陷类型而异：例如，补体缺陷或抑制（例如，使用 C5 抑制剂依库珠单抗）会增加对脑膜炎球菌和血液传播病原体的易感性，而细胞介导免疫缺陷则会增加机会性感染的风险（表2）。

宿主免疫状态影响脓毒症休克病程及对ICU并发症的易感性，但相关研究较少且结果不一，可能因动物模型内毒素效应不依赖淋巴细胞，或脓毒症休克可诱导无免疫抑制史患者出现获得性免疫抑制。糖尿病等合并症及高龄、营养不良、虚弱等均是危险因素，会削弱免疫反应、降低生理储备。血液系统恶性肿瘤患者常有血细胞减少、T细胞和B细胞抑制及无脾状态等免疫缺陷，显著增加脓毒症风险。

中性粒细胞减少症会增加细菌和真菌感染风险，即使细胞计数正常，中性粒细胞功能缺陷也可能导致“功能性中性粒细胞减少症”，常见原因为化疗或放疗引起的骨髓衰竭，也可能由骨髓恶性浸润所致。乔治斯等人的荟萃分析显示，中性粒细胞减少症与不良结局相关，但使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后，这种关联消失。癌症患者的全身免疫变化复杂，表现为未成熟和免疫抑制性髓系细胞群增加、淋巴细胞减少、T细胞功能改变、抑制性淋巴细胞群增加以及中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）改变等。在脓毒症中，中性粒细胞的趋化性和吞噬作用受损，通过与血小板相互作用促进中性粒细胞外陷阱（NETs）形成、调节性T细胞扩展、CD4和CD8细胞减少、免疫耗竭和T细胞凋亡。脓毒症的炎症反应急性且严重，而癌症患者中则是慢性且低度的炎症。癌症中的免疫抑制复杂且理解尚浅，与实体器官移植（SOT）患者相比，免疫抑制并不总是导致更差结局。免疫抑制药物（如皮质类固醇或布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）的使用在癌症患者中越来越普遍，这些药物通过减少吞噬作用和损害细胞介导的免疫功能，影响固有和获得性免疫。

诊断挑战

在癌症患者中，早期识别脓毒症的迹象具有挑战性，因为他们的表现可能与免疫功能正常的个体不同。皮质类固醇的使用可能会掩盖发热症状，而淋巴增殖性疾病和化疗（例如阿糖胞苷、达卡巴嗪、环磷酰胺）可能引起非感染性发热。白细胞计数可能较高（例如在皮质类固醇或粒细胞刺激剂使用后）或较低（例如在化疗后）。由于炎症反应减弱，典型的红、痛、热、肿等感染迹象可能缺失。在中性粒细胞计数低的组织中，感染可能在恢复期间恶化：例如，在患有肺炎的血液系统恶性肿瘤患者中，中性粒细胞减少症恢复期间可能出现急性呼吸窘迫综合征。

胸部放射摄影作为疑似下呼吸道感染的初步检查，缺乏敏感性和特异性，难以检测新浸润灶并区分感染与炎症（例如药物毒性、放射损伤）。早期胸部CT 扫描比胸部放射摄影更有效。一项研究发现，在中性粒细胞减少症发热的第一天，胸部放射摄影对肺部感染的早期诊断价值不大，而低剂量 CT 可检测到 80% 的真菌性肺炎病例，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 73%、91%、62% 和 94%。然而，国际指南对于社区和 / 或医院获得性肺炎并未对癌症患者提出具体建议。

生物标志物在整体脓毒症人群中存在局限性，在癌症患者的脓毒症中更难以解释。它们的水平在感染性和非感染性条件下都很高，例如黏膜炎、化疗后骨髓抑制、移植物抗宿主病或肿瘤本身。C 反应蛋白（CRP）是非特异性的，可能在广泛疾病和转移性癌症（肾、前列腺、膀胱）或在侵入性操作、放射或药物使用后增加。在中性粒细胞减少症的情况下，CRP 浓度较高，但其随时间变化而不是依赖于中性粒细胞减少症而存在。在使用托珠单抗治疗的患者中，CRP 水平下降，使其在这种情况下检测感染不可靠。甲状腺髓样癌、肺癌和肝细胞癌患者的基线降钙素原（PCT）水平较高，其水平随疾病分期变化，血液系统恶性肿瘤患者比实体肿瘤患者更高。PCT 在区分革兰阳性菌和革兰阴性菌感染以及区分中性粒细胞减少症和非中性粒细胞减少症患者方面缺乏鉴别价值。

肾上腺髓鞘原在血液病患者中的表现优于PCT，将这两种生物标志物与跨国癌症支持治疗协会（MASCC）指数的结合可能会有所帮助。PCT ≥1.5 ng/mL 可预测感染性休克，敏感性和特异性分别为 84.0% 和 90.7%。MASCC 评分＜21 的预测菌血症的敏感性为 46% 和 90%，预测感染性休克的敏感性分别为 68% 和 90%。PCT、C 反应蛋白和脂聚糖结合蛋白无法区分全身炎症反应和感染，但有助于区分血小板减少患者中是否存在菌血症。

其他表现为发烧、多器官衰竭（包括休克）和炎症性生物标志物水平升高的疾病可能类似于败血症（图1）。这些类似现象包括血小板减少性小肠结肠炎（伤寒）、CAR-T 细胞治疗或双特异性抗体治疗后的细胞因子释放综合征（CRS）、肿瘤溶解综合征、噬血细胞淋巴组织细胞增多症或 HSCI 中的植入综合征等。这些综合征与败血症或败血症休克的鉴别诊断可能具有挑战性。因此，人们应该永远考虑败血症的诊断，并立即开始经验性抗生素给药和特定治疗，直到获得正确的诊断。

管理策略

癌症患者脓毒症休克的管理应遵循通用的脓毒症休克策略，核心在于早期识别、早期治疗、早期入ICU以及对休克源的及时分析与调整。

早期识别需保持高度警惕，2021年Surviving Sepsis Campaign指南建议对急性病和高风险患者进行规范筛查与治疗，德国2018年指南则推荐为中性粒细胞减少症癌症患者建立筛查标准。当前，智能穿戴设备和机器学习等新技术正逐步整合进临床决策系统，以提升早期检测能力。

早期入ICU对癌症患者至关重要，延迟入ICU会显著增加死亡风险。各地区医疗资源差异可能导致实践标准不同，但早期ICU干预对改善预后具有关键作用。

早期治疗包括抗生素、液体复苏、血管活性药物以及源头控制。及时有效的抗生素治疗能显著降低死亡率，治疗方案需根据患者的具体情况（如免疫抑制状态、多重耐药菌风险）进行个体化调整。对于中性粒细胞减少症患者，建议使用抗铜绿假单胞菌的抗生素；若存在耐药菌感染风险，还需覆盖相应耐药菌谱。在必要时，联合使用β-内酰胺类和氨基糖苷类药物可提高治疗效果。同时，需及时进行源头控制，如移除感染导管。

液体治疗和血管活性药物的使用应遵循一般脓毒症管理原则，结合患者的具体临床状态进行调整。

感染预防在高风险肿瘤学患者中具有重要意义。建议在引起中性粒细胞减少症的治疗期间使用抗生素预防细菌感染，在干细胞移植后或急性髓性白血病患者中使用抗真菌药物预防真菌感染。此外，抗病毒药物也可用于预防单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒或乙型肝炎病毒感染。

结局

癌症患者脓毒症休克的死亡率仍然很高，但总体呈下降趋势，且存在中心和免疫缺陷差异。高死亡率相关因素包括使用Sepsis-3 标准（因纳入病情更重患者）、入院选择偏倚（仅病情严重或预期存活患者入院）及癌症慢性化使更多晚期患者入 ICU。不同研究显示，脓毒症癌症患者院内死亡率为 27.9%，系统回顾和荟萃分析显示死亡率为 60%，2009–2017 年间因脓毒症休克住院的患者中癌症患者 30 天和 1 年死亡率分别为 52% 和 81.2%，使用 Sepsis-3 标准的血液系统和实体肿瘤患者 28 天及 90 天死亡率均超 60% (表3）。

入住ICU 的癌症患者生存率降低的预测因素有机械通气、疾病严重程度、血小板减少症等，血液系统癌症患者还与呼吸衰竭、高 SOFA 评分和高乳酸水平相关，实体肿瘤患者则与高乳酸水平、呼吸衰竭相关。而白蛋白水平较高、使用氨基糖苷类药物和 G-CSF 与血液系统患者生存率提高相关。

鉴于癌症患者ICU 入院的高死亡率，临床在决定 ICU 入院及维持生命治疗时需谨慎。研究显示癌症与非癌症患者的 ICU 和医院死亡率无差异，表明 ICU 入院决策应基于临床医生专业程度、技术支持和多学科协作，而非仅依赖免疫抑制和癌症阶段。

晚期癌症患者的治疗策略需考虑与非癌症患者不同的预后评估标准，强调医院出院和生活质量。同时，需评估再入ICU 风险，调整血液系统 - 肿瘤管理，如减少治疗强度、及时停止治疗，注重以患者为中心的姑息治疗。

研究差距和未来研究方向

癌症患者常被排除在流行病学研究和临床试验之外，其管理多遵循非癌症患者的规则。为减少结果外推偏差，应在临床试验中纳入更多样化人群。不良临床结果可能源于治疗延迟、不当或数据缺乏，而非医疗系统不足。未来研究需聚焦开发更好的诊断和预测工具，如利用人工智能，深入探究癌症患者的危重疾病病理生理学，优化诊断策略，评估新免疫治疗剂作用，完善治疗方案，以及应对姑息治疗新挑战。除了常规预后因素，还应确定更多预后因素以指导ICU决策、改善患者预后。

临床实践的意义和建议

及早识别这些患者并应用统一的入ICU 标准对于改善临床结果至关重要。分流决策应基于重症护理需求，而不是仅考虑恶性肿瘤或免疫抑制本身，并由多学科团队支持的管理提供全面护理。我们提出了一个新的范式，将创新技术和实践整合到这些复杂患者的整个医疗保健过程中（图 2）。

一个集成系统，融合可穿戴技术进行风险评估与主动监测，借助机器学习和人工智能构建精准的脓毒症预测模型，结合精准医学（如代谢组学、蛋白质组学）以完善管理策略，对癌症患者至关重要。为改善预后，需提高对初始感染控制失败危害的认识，并制定早期检测及避免误诊的策略。危重病护理团队的早期干预，如早期预警系统和远程ICU，尤其在专业 ICU 病床紧张时，可助力更早入住 ICU，从而改善结局。此外，合理管理抗菌药物极为关键，还需进一步研究门诊抗菌管理，以及生物标志物和表型特征的准确性、氨基糖苷类药物的联合使用（如 Combination-Lock01 研究）、造血集落刺激因子在中性粒细胞减少症脓毒症或脓毒症休克中的作用，以及最佳输血策略等。

结论

癌症发病率上升，伴随而来的是患者脓毒症休克风险的增加。恶性肿瘤扰乱免疫系统，成为引发脓毒症及其休克的重要因素。癌症患者的感染症状常不明显，需要我们保持高度警惕，借助精准快速的检测手段实现感染的早期识别。感染发生的部位往往与癌症类型紧密相连，而病原体的类型又受免疫抑制程度、疾病阶段、治疗手段及多重耐药菌（MDRO）流行状况等多方面的影响。在鉴别诊断时，必须将脓毒症休克的类似疾病纳入考虑范围。尽管癌症本身是不良预后的风险因素，但免疫抑制疗法或免疫疗法在调控免疫反应方面显示出潜力，值得深入研究。脓毒症休克是紧急医疗状况，一旦需要特定技术支持和重症护理，应立即把患者转至ICU。管理这类免疫抑制的癌症患者时，除了遵循常规脓毒症管理指南，还需结合癌症特有的因素进行考量。为了满足癌症患者的特殊需求，我们应将创新技术融入医疗体系，制定个性化的管理策略，并开展稳健的临床实践。这包括早期识别诊断，以及借助多学科协作实现早期入住ICU。这些措施对于改善患者预后、提升总体生存率具有不可忽视的作用。

述评

本文全面深入地探讨了免疫功能低下癌症患者感染性休克的多方面问题，从流行病学数据到个体化管理策略，再到未来研究方向，为临床诊疗提供了详尽指导。文章细致剖析癌症患者的高风险因素，凸显早期识别与精准诊断的关键性，建议临床医生借助先进成像与检测技术突破传统诊断局限。在管理策略上，强调早期综合治疗与合理用药，并结合免疫抑制状态调整治疗方案。结局评估方面，客观呈现高死亡率现状并提出科学的预后评估与ICU 决策建议，倡导多学科协作与个体化姑息治疗。未来研究方向的提出，如人工智能诊断工具开发、危重病理生理学探究及治疗方案优化，为攻克这一难题带来新希望。本文提出的创新技术整合、精准策略制定与多学科协作模式，有望变革临床实践，改善患者预后，值得医学界广泛关注与深入研究。

参考文献：

Nates JL, Pène F, Darmon M, et al. Septic shock in the immunocompromised cancer patient: a narrative review. Crit Care. 2024;28(1):285. Published 2024 Aug 30. doi:10.1186/s13054-024-05073-0 

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