近年来，神经干细胞（NSCs）作为一种潜在的治疗创伤性脑损伤（TBI）的方法受到了广泛关注。NSCs具有分化为功能性神经元的能力，理论上可以通过补充神经元来修复受损的神经网络。然而，NSCs的自然分化过程缓慢，且在体内环境中分化效率低下，导致其在TBI治疗中的应用效果不佳。此外，NSCs分化过程中产生的神经元数量不足以修复神经网络或形成新的神经回路，这进一步限制了其临床应用。

为了克服这些局限性，研究者们开始探索利用外部刺激来加速NSCs的分化和增殖。其中，压电材料因其能够在机械应力作用下产生电荷的特性，成为了一个有前景的研究方向。压电效应可以模拟神经发育过程中的电生理环境，从而促进NSCs的分化。例如，钛酸钡（BTO）纳米颗粒在超声刺激下能够产生压电效应，进而促进NSCs的分化。然而，研究发现，BTO纳米颗粒在超声刺激下产生的活性氧（ROS）会导致NSCs死亡，这不仅限制了其在TBI治疗中的应用，也提示了需要开发一种能够有效促进NSCs分化且不产生有害ROS的压电纳米材料。

山东大学仇吉川、刘宏、李刚、桑元华、易凡等人设计了一种新型的压电纳米材料——钛酸钡/还原氧化石墨烯（BTO/rGO）复合纳米贴片。这种纳米贴片通过将BTO纳米颗粒固定在二维rGO纳米片上，防止BTO纳米颗粒被细胞内吞，从而避免了ROS的产生，同时保留了压电效应。相关内容以“Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury”为题发表在《Nature Materials》上。

【主要内容】

1. BTO/rGO纳米贴片的特性与优势

作者展示了BTO纳米颗粒的形貌和结构，确认了其具有良好的压电性能。通过透射电子显微镜（TEM）和X射线衍射（XRD）等技术，研究团队验证了BTO纳米颗粒的晶体结构和尺寸。通过扫描电子显微镜（SEM）和TEM图像，研究团队确认了BTO纳米颗粒成功附着在rGO纳米片上，形成了稳定的复合结构。这种结构不仅保留了BTO的压电性能，还通过rGO的保护作用，防止了BTO纳米颗粒被细胞内吞，从而避免了活性氧（ROS）的产生。

图1 BTO 纳米颗粒的表征及其对 NSC 的影响

图2 BTO/rGO 纳米贴纸的表征和生物相容性

2. BTO/rGO纳米贴片对NSCs分化的影响

通过基因和蛋白水平的分析，作者发现BTO/rGO纳米贴片在超声刺激下显著促进了NSCs向神经元的分化。实验结果显示，BTO/rGO+US组的NSCs在第5天时，神经元标志物Tuj1和MAP2的表达水平显著高于其他对照组，而胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达未受影响，表明BTO/rGO纳米贴片特异性地促进了神经元的生成。进一步通过荧光显微镜和Sholl分析，作者观察到BTO/rGO+US组的NSCs在第10天时，神经元的突起复杂度和突触长度显著增加，表明BTO/rGO纳米贴片不仅加速了NSCs的分化，还促进了神经元的成熟和突触形成。

图3 BTO/rGO 压电纳米贴纸促进神经元相关生物标志物的表达

图4 BTO/rGO 压电纳米贴纸加速神经元成熟和突触形成

3. BTO/rGO纳米贴片的体内效果

在TBI大鼠模型中，作者通过神经功能评分和行为测试，评估了BTO/rGO纳米贴片的治疗效果。结果显示，接受BTO/rGO+US治疗的TBI大鼠在第28天时，神经功能恢复最为显著，表现为在平衡木测试中停留时间最长，以及在高架十字迷宫测试中表现最佳。这些结果表明，BTO/rGO纳米贴片能够显著改善TBI后的神经功能障碍。通过苏木精-伊红（HE）染色和尼氏染色，观察到BTO/rGO+US组的大鼠脑组织损伤区域被新生的神经组织填充，且修复后的组织结构更为规整。此外，免疫荧光染色结果显示，BTO/rGO+US组中有更多的NSCs分化为功能性神经元（通过NeuN、MAP2和Tuj1标记），表明BTO/rGO纳米贴片在体内环境中也能有效促进神经元的生成和神经网络的重建。

图5 基于 NSC 的疗法可加速神经功能的恢复和组织再生

4. 机制探讨

通过钙离子成像和Western blot分析，作者揭示了BTO/rGO纳米贴片促进NSCs分化的分子机制。实验结果显示，BTO/rGO纳米贴片在超声刺激下激活了电压门控钙通道（VGCC），导致钙离子内流，并通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMK II）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路，最终上调了神经营养因子（如BDNF）的表达。

图6 BTO/rGO 压电纳米贴纸激活 VGCC 并诱导细胞内信号转导

【全文总结】

本研究不仅在基础研究层面揭示了BTO/rGO纳米贴片促进神经再生的机制，还在动物模型中展示了其显著的治疗效果，为TBI的临床治疗带来了重大机遇。通过减少炎症反应、提高神经再生效率和非侵入性治疗的特点，BTO/rGO纳米贴片有望成为一种安全、有效的TBI治疗手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41563-025-02214-w

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