胰腺癌恶性程度高、预后极差，素有“癌中之王”之称。2024年流行病学数据显示，胰腺癌的5年生存率仅为13%，分别占我国以及美国癌症相关死亡人数的第6位与第4位，已成为威胁全球公共卫生的问题与难题。随着健康中国战略目标的提出，我国胰腺癌诊治已趋于规范，国内外胰腺癌诊治指南不断更新与修订，新的循证医学证据不断补充，胰腺癌患者总体生存期正在稳步提升。

然而，胰腺癌治疗效果仍不尽人意。尽管过去30年来临床试验激增，多种新疗法获批，但转移性胰腺癌患者的平均生存期仍不足1年。胰腺癌与其他肿瘤相比，治疗仍存在一定困境：胰腺癌位于腹腔深处，早期症状不典型；常合并血管及周围组织侵犯，手术根治率低；肿瘤微环境复杂，阻碍化疗免疫等药物的有效渗透；肿瘤驱动基因较少，靶向治疗效果有限。因此，实现胰腺癌早诊早治、精进手术技术与理念，应用更高效的化疗药物与更精准的放疗仪器，开发高频突变基因的靶向药物，逆转胰腺癌免疫抑制微环境，成为当前胰腺癌治疗的重点与难点。

早诊早治是提升胰腺癌整体疗效的关键，胰腺癌治疗干预时机直接影响治疗的效果及患者的预后。中国胰腺大数据联盟开展的多中心真实世界研究，纳入了来自全国21个省份37家三甲医院的5 349例晚期胰腺癌患者，结果显示，接受一线治疗的晚期胰腺癌患者的中位无进展生存期仅为4.1个月，多种化疗方案均未见明显效果，其中41.9%的患者存在转移，以肝转移为主（75.8%）。由此可见，推进人群早筛、识别胰腺癌高危因素及有效前移治疗窗口是实现早期诊断的必要条件。除传统的诊断方式外，新型无创诊断试剂盒的研发是重中之重，例如循环肿瘤DNA、游离DNA、细胞外囊泡等新型诊断方式。令人遗憾的是，新的诊断试剂盒仍未全面投入临床应用，临床转化效率低，其价值仍无法取代传统诊断方式，亟需大规模的临床研究予以证实。近年来，随着人工智能的发展，AI在胰腺癌早期诊断方面应用前景广阔，阿里巴巴达摩院联合国内外多家医院首次提出以“平扫CT联合AI”开展大规模的胰腺癌早期筛查，在真实世界中特异度达99.9%。这一结果无疑是令人振奋的。

在胰腺癌治疗方面，经历了从“手术优先，完整切除”到“综合治疗，预后为王”的理念革新，尤其是近年来新辅助治疗的提出，成为综合治疗的良好写照。2020年发布的我国胰腺癌新辅助治疗指南提出了更符合当今肿瘤客观规律的治疗模式，即以外科手术为核心，化疗、放疗、靶向及免疫治疗结合的综合治疗模式。通过临床观察和研究数据分析发现，部分胰腺癌患者对短程新辅助治疗的反应欠佳，难以实现肿瘤的有效降期。针对这一特殊群体，采取延长新辅助治疗周期并适时推迟手术时机的治疗策略，可使部分患者获得显著的临床获益。笔者团队也在倡导全程新辅助治疗这一概念的普及。但全程新辅助治疗的生存获益尚存争议，手术在新辅助治疗中的作用仍不可忽视，把握手术时机并及时干预尤为重要。

胰腺手术微创化是胰腺外科发展的又一创举，从开腹手术到腹腔镜手术，再从腹腔镜手术到机器人手术，短短20余年，胰腺手术完成了2次变革。得益于国内同道的精益求精，无论在外科手术质量，还是手术数量方面，均已达到国际顶尖水平。中国学者所开展的多项胰腺手术相关的大型随机对照临床试验也得到了国际同行的认可，微创手术的价值已逐步得到验证。值得注意的是，国外大型胰腺外科中心已基本完成腹腔镜手术到机器人手术的过渡。美国匹兹堡大学医学中心开展的2014—2019年回顾性研究表明，美国机器人胰十二指肠切除术（RPD）手术比例逐年升高（从2.4%到8.9%），且RPD术后并发症发生率、手术中转开腹率明显优于腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD），总体预后优于LPD。荷兰胰腺癌研究小组开展的一项多中心回顾性研究，对2016—2021年RPD手术进行统计发现，RPD比例由0升高至23%，而LPD由15%降至0。总体而言，我国微创胰腺手术目前仍以腹腔镜手术为主。中国胰腺大数据联盟统计了2016—2020年中国胰腺手术真实世界研究，其中LPD手术比例上升至12.6%，而RPD比例仅为2.9%，且几乎全部来源于国内大型胰腺外科中心。部分国内胰腺外科中心正处于腹腔镜手术到机器人手术的过渡期。近年来，AI、5G及人机互动的技术演进不断提升手术机器人的功能，进一步推动手术机器人领域的技术创新。2024年3月，直觉医疗Intuitive宣布第5代手术机器人系统“达·芬奇5”获得美国食品药品监督管理局许可，其操作更加精准、灵活和安全，为目前应用最广泛的手术机器人系统。国产手术机器人系统在我国发展同样稳健、迅猛，已达成在全球范围内首个完成100例5G远程手术的纪录，在复杂胰腺手术中也有不错的表现，能够在满足手术需求的同时有效降低经济成本。

化疗是胰腺癌治疗中不可或缺的一环，也是近10年来临床研究开展最多、进展最快的部分。从最早的单药方案，发展为多药联合方案，再到当前比较热门的“化疗+”模式，通过不同化疗药物的组合，包括与靶向、免疫等药物的联合治疗，可明显提高治疗效果，相关进展不断改写了临床指南。例如，基于NAPOLI-3研究中所采用的NALIRIFOX方案在晚期胰腺癌中取得的良好疗效，伊立替康脂质体联合方案已被纳入转移性胰腺癌的一线治疗推荐。我国秦叔逵教授等牵头的NOTABLE Ⅲ研究，针对KRAS野生型晚期胰腺癌患者使用尼妥珠单抗联合吉西他滨也取得显著的临床疗效，此方案也纳入中国临床肿瘤学会指南晚期胰腺癌一线治疗方案。

放疗在胰腺癌治疗中的作用一直存在争议，传统放疗技术落后，存在精度不高、剂量不足、副作用大的缺点。但随着近年来放疗技术和仪器的提升，其优势也得以彰显。调强放疗、立体定向放疗、伽马刀、射波刀等技术逐渐用于不可切除的局部进展期胰腺癌患者的临床治疗，使肿瘤剂量适形度更高，肿瘤剂量强度调节更准，肿瘤周围正常组织剂量更少，通过卓越的图像引导功能保障精准，并动态观察肿瘤治疗的变化，使肿瘤放疗局部控制率提高，放疗副反应发生率降低，从而获得较高的肿瘤局部控制率和临床获益。此外，质子重离子放疗具有能级高及穿透性强的特点，相较于普通光子放疗显著拓宽了临床应用范围，有效提高了肿瘤患者的肿瘤控制率及生活质量。除放疗以外，HistoSonics公司近期开发的超声波治疗，通过向肿瘤组织的特定区域发送声波束，利用超声波能量诱导组织内空化气泡的形成、膨胀和塌陷，达到目标组织破碎裂解的目的。目前，该技术仅在肝癌中初步应用，针对胰腺癌的治疗研究仍在探索阶段。

肿瘤的精准治疗已拓展到包括转录组学、蛋白组学、疾病大数据、个体化肿瘤模型等多个领域，为肿瘤的治疗提供了新的突破口，靶向与免疫治疗已成为新的研究热点与难点。虽然在2018年、2019年美国食品药品监督管理局相继批准了PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂Olaparib（奥拉帕利），以及NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼的临床应用。但相关基因突变在胰腺癌中突变率非常低，仅有5%～7%，受益患者仍有限。而胰腺癌中超过90%的个体具有致癌性KRAS突变，KRAS靶向药物的问世使胰腺癌治疗迈上了新的台阶。索托拉西布（Sotorasib）作为KRAS G12C突变抑制剂，在实体瘤、肺癌、结直肠癌中相继获得效果后，在局部晚期或转移性胰腺癌患者中也获得了良好的效果。而针对占比约35%的KRAS G12D突变患者，选择性非共价抑制剂MRTX1133临床前Ⅰ期试验结果理想，应用前景良好。2024年6月，沈琳教授团队在国际权威学术期刊Nature Medicine在线发表题为“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers： phase 1 trial final results”的研究成果，全面报道了靶向Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性，是当今全球针对CLDN18.2靶点的实体瘤细胞免疫治疗的最大样本研究，具有里程碑式意义。2020年，Know Your Tumor（KYT）项目回顾性分析了靶向治疗对于胰腺癌患者生存结局的影响，在KYT项目转诊的1 856例胰腺癌患者中，1 082例患者收到了分子分析报告，其中282例患者包含可操作的分子改变。回顾性分析显示，接受基因组匹配治疗患者的中位总生存期显著长于接受不匹配治疗的患者或不具有可操作分子改变的患者。其中，可干预的分子靶点主要包括MSI‑H、同源DNA修复缺陷、DNA损伤修复缺陷、ALK/ROS1/NTRK，融合突变、BRAF基因突变、PI3K/AKT/mTOR通路改变等情况。这项研究中，靶向治疗方案将具有治疗靶点的胰腺癌患者的平均生存期延长了1年，研究结果非常鼓舞人心，进一步证实了靶向治疗对于胰腺癌治疗的积极意义。但该研究的缺陷在于其回顾性的研究性质，以及将不同治疗靶点、不同机理的靶向药物混杂合并分析，其结论还需要前瞻性的研究进一步证实。在胰腺癌患者中，存在可干预分子改变的患者占所有胰腺癌的12%～25%，靶向治疗潜在的获益人群不足1/4，因此针对4个高频突变及其相关通路进行靶向药物的研发，是使更多胰腺癌患者获益的关键。此外，在具有分子靶点的胰腺癌患者本就占比不高的情况下，接受治疗的患者更是只有2%左右。这可能是由于医生对胰腺癌靶免治疗认识不足或重视程度不够，对此需要制订和推广可行的相关指南或者共识，促进靶免治疗在胰腺癌中的应用。

当下，胰腺癌诊治依旧挑战重重。但医学技术的持续进步正全方位提升其诊治成效。诊断迈向准确、快速、无创、经济，治疗趋于微创化、个体化、精准化，以患者预后为核心的综合治疗模式已成主流。无论是手术、化疗、放疗，还是靶向免疫治疗，新方法不断涌现。规范胰腺癌诊治，既要打牢基础，也要寻求创新突破。在循证医学指引下，将提升患者生存时间与生活质量视为首要任务。未来任重道远，仍需各位同道齐心协力，共襄盛举。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH250401

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