在骨科临床治疗中，疼痛管理是一大关键任务，非甾体抗炎药（NSAIDs）常常是医生手中缓解患者疼痛的有力武器。然而，NSAIDs 的使用并非简单之事，需要全面考量诸多因素，才能做到既有效缓解疼痛，又能保障患者安全。

NSAIDs 的作用机制

NSAIDs 发挥止痛作用的核心机制，主要是对环氧化酶（COX）的抑制。COX 有两种主要的同工酶，即 COX - 1 和 COX - 2 。当身体组织受损或出现炎症时，细胞膜磷脂会释放出花生四烯酸，在 COX 的作用下，花生四烯酸会逐步转化为前列腺素、前列环素和血栓素等物质。其中，COX - 1 在人体多数组织中都稳定表达，它对维持血小板正常功能、调节肾脏血流量以及保护胃黏膜起着重要作用；而 COX - 2 的浓度则会随着组织损伤而发生变化，在组织受伤后的几个小时内，它的表达会上调，成为促炎性前列腺素的主要来源，同时 COX - 1 也参与到急性炎症的起始阶段。NSAIDs 通过抑制 COX 的活性，减少前列腺素的合成，进而减轻炎症反应和疼痛感受。不过，由于抑制 COX - 1 和 COX - 2 会产生不同的生理影响，这也使得 NSAIDs 在发挥疗效的同时，可能带来一些副作用。

不同 NSAIDs 药物的差异

NSAIDs 种类繁多，这为医生在选择合适药物时带来了挑战。从止痛效果来看，依据牛津急性疼痛镇痛药排行榜，该排行榜数据源于对随机、双盲、单剂量研究的系统回顾，涉及众多中重度疼痛患者。研究结果显示，依托考昔和双氯芬酸表现较为突出，分别能使 77% 和 69% 的患者获得至少 50% 的疼痛缓解。在针对膝和髋骨关节炎疼痛与功能的随机试验的系统回顾和荟萃分析中也发现，短期使用时，依托考昔（60mg / 天）和双氯芬酸（150mg / 天）是效果较为显著的口服 NSAIDs。但在考虑骨骼健康方面，不同药物又有不同表现，例如吲哚美辛与其他 NSAIDs 相比，会显著提高骨折不愈合的发生率，所以在术后使用时需格外谨慎3。

NSAIDs 在骨科疼痛管理中的应用

在骨科手术患者的疼痛管理中，NSAIDs 应用广泛且效果显著。多项研究都证实了其在不同手术中的积极作用。以膝关节置换手术为例，一项包含 70 名患者的随机、安慰剂对照、双盲试验专门探究了围手术期使用选择性 COX - 2 抑制剂的效果，结果发现，使用该药物的患者不仅阿片类药物的消耗量明显减少，疼痛程度减轻，呕吐和睡眠障碍的情况也有所改善，而且术后膝关节的活动范围得到了提高。在关节镜下肩袖修复手术中，术前静脉注射氟比洛芬，能让患者在术后早期获得更好的镇痛效果。还有研究对术前服用依托考昔（选择性 COX - 2 抑制剂）的腰椎间盘切除术患者进行评估，发现患者术后静息和活动时的疼痛都显著减轻，睡眠质量也得到了改善，且没有出现明显副作用。

使用 NSAIDs 对骨骼的影响

骨折愈合

对于骨科医生来说，NSAIDs 对骨折愈合过程的潜在影响是一个重要关注点。骨折愈合起始于炎症阶段，这一阶段会释放多种关键的炎症反应介质，启动复杂的信号级联反应，而前列腺素在其中扮演着不可或缺的角色，它直接参与调节成骨细胞和破骨细胞的活性。体外研究发现，COX - 2 选择性抑制剂塞来昔布，除了影响 COX - 2 途径外，还会干扰 Wnt / 连环蛋白信号通路，抑制前体细胞向成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖。早期一些基于小动物模型的研究普遍认为 NSAIDs 会抑制骨修复，但这些结论在人体研究中并未得到完全一致的验证。人体研究结果呈现出多样化，在长骨骨折方面，早期有不少研究报道 NSAIDs 会增加骨折不愈合的风险，但对这些研究进行汇总分析后发现，这种风险并不明显，而且研究还发现，研究质量较低往往会高估骨折不愈合的风险。对于脊柱融合手术，虽然有研究表明 NSAIDs 可能会导致延迟愈合，但高质量研究显示，NSAIDs 并不会显著增加脊柱融合手术的不愈合风险。此外，从用药时长和剂量方面分析，术后 24 小时内使用酮咯酸辅助围手术期镇痛，对下肢长骨骨折的愈合时间和不愈合率没有明显影响；多项不同 NSAIDs 制剂的短期使用，也未发现对骨折愈合率有不利影响。在肱骨骨折、踝关节骨折、桡骨远端骨折以及儿童长骨骨折的研究中，随机对照试验都表明 NSAIDs 对骨折愈合或影像学愈合没有显著影响。

异位骨化

NSAIDs 虽然可能对骨折愈合存在潜在影响，但在预防异位骨化（HO）方面却有着积极作用。HO 是创伤或手术后可能出现的一种并发症，会导致关节活动受限、持续疼痛以及功能下降，治疗起来比较困难，因此预防显得尤为重要。研究表明，NSAIDs 预防性用药能有效降低髋关节镜手术和髋关节置换术后 HO 的发生率。一项荟萃分析还发现，NSAIDs 在降低髋臼骨折后 HO 的发生率上也有一定效果，不过相比之下，放射治疗的效果更为显著。

使用 NSAIDs 的注意事项

胃肠道反应

许多患者担心 NSAIDs 会刺激胃肠道，这种担心并非毫无根据。NSAIDs 对胃肠道黏膜和上皮层有多种不良影响，它不仅会直接刺激胃肠道内壁，还会减少黏液和前列腺素的分泌，降低胃肠道壁的血流量，这些因素综合起来，使得胃肠道黏膜更容易受到损伤，进而引发诸如胃和十二指肠的刺激、溃疡、出血，严重时甚至会导致穿孔。有研究对使用低剂量阿司匹林治疗的患者进行评估，发现有胃肠道疾病史、幽门螺杆菌感染、年龄较大、饮酒、慢性肾衰竭、联合抗血栓治疗以及同时使用其他 NSAIDs 的患者，胃肠道出血的风险比普通人群更高。不过，针对这些问题也有相应的应对策略。比如，使用质子泵抑制剂（PPIs）和 p 受体拮抗剂（p 阻滞剂）可以减少胃酸分泌，从而降低胃肠道损伤的风险；选择选择性 COX - 2 抑制剂，这类药物对胃肠道内壁的损害相对较小；近年来，外用 NSAIDs 的应用逐渐增多，与传统口服 NSAIDs 相比，外用 NSAIDs 全身副作用更少，其最常见的不良反应仅是局部皮肤刺激。此外，如果患者感染了幽门螺杆菌，先进行根除治疗，能够有效降低使用 NSAIDs 时发生消化性溃疡的风险。

减肥手术史

随着肥胖率的上升，减肥手术的开展也日益频繁。目前常见的减肥手术包括胃袖状切除术、Roux - en - Y 胃旁路手术和胃束带术等。术后使用 NSAIDs 存在一定争议，美国肥胖与代谢外科协会曾发布指南，建议减肥手术后避免使用所有 NSAIDs，但这一建议的证据级别较低。一方面，有研究认为 NSAIDs 会抑制胶原蛋白合成，导致血管内微血栓形成，理论上会影响伤口愈合，还可能增加接受胃旁路手术患者发生边缘溃疡的风险；另一方面，也有研究表明，NSAIDs 抑制 COX 酶可以减轻手术部位的组织炎症，减少术后并发症，降低阿片类止痛药的使用量。一项法国的研究对 270 名接受减肥手术的患者进行跟踪，结果显示，术后使用和未使用 NSAIDs 的两组患者在并发症发生率上没有显著差异，且使用 NSAIDs 的患者阿片类止痛药用量更少，在麻醉后恢复室和住院的时间也更短。针对胃袖状切除术患者的研究发现，使用 NSAIDs 的风险与普通人群相似；但考虑到胃旁路手术患者使用 NSAIDs 的风险，对于接受过此类手术的患者，应尽量避免使用 NSAIDs，如果实在无法避免，可以考虑同时使用 PPIs。

使用血液稀释剂

对于正在服用血液稀释剂（如华法林）的患者，使用 NSAIDs 会使胃肠道出血的风险显著增加。一项荟萃分析比较了正在服用华法林且同时使用 NSAIDs 的患者与仅服用华法林的患者，发现前者发生胃肠道出血的可能性几乎是后者的两倍。不过，也有研究发现，在同时使用华法林和 NSAIDs 的患者中，加用 PPIs 进行联合治疗，胃肠道出血的风险可降低 45%。所以，对于这类患者，医生会综合评估用药的利弊，如果决定使用，会告知患者胃肠道出血的症状，并密切监测患者的身体状况。

心脏病发作史

有心脏病发作史（心肌梗死）的患者，在使用 NSAIDs 时需要格外谨慎。通常，心肌梗死患者在发病后的 12 个月内，标准治疗方案是进行双联抗血小板治疗，一般采用阿司匹林联合氯吡格雷的方式。丹麦的一项研究分析了全国数据库，发现同时接受双联抗血小板治疗和使用 NSAIDs 的患者，出血和心血管并发症的发生率都有所增加，且这种风险增加对所有 NSAIDs 都适用，包括选择性 COX - 2 抑制剂。研究还表明，对于近期发生心肌梗死且正在进行双联抗血小板治疗的患者，不存在使用 NSAIDs 的安全 “治疗窗口”。在冠心病患者中，不同 NSAIDs 的心血管风险也有所不同。最初人们认为 NSAIDs 对冠心病患者具有 “治疗类别效应”，即所有 NSAIDs 在冠心病患者中的风险和益处相同，但随着选择性 COX - 2 抑制剂的出现，研究发现并非如此。一项对 50,000 多名因冠心病住院患者的研究评估了特定 NSAIDs 的安全性，结果显示萘普生的心血管风险相对较低，而布洛芬、双氯芬酸和选择性 COX - 2 抑制剂则会增加冠心病患者的心血管风险。

肾脏问题

肾脏疾病患者使用 NSAIDs 也是一个需要谨慎对待的问题。从理论上讲，NSAIDs 抑制前列腺素合成，而前列腺素在调节肾脏血流动力学方面发挥着作用，因此抑制前列腺素可能会对肾脏健康产生风险。但在实际研究中，对于肾功能正常的患者，前列腺素对肾脏血流的影响并不显著，多项研究表明，无论是选择性还是非选择性 NSAIDs，在没有高血压的患者中，都不会对血压和肾功能产生明显影响，即使是平均年龄 74 岁的老年患者，自我报告使用 NSAIDs 也与肾功能障碍或肾损伤没有关联。对于慢性肾脏病（CKD）患者，大量证据表明常规剂量的 NSAIDs 不会导致病情发展为中重度 CKD，也不会使已有的 CKD 病情恶化。不过，有部分研究发现大剂量使用 NSAIDs 与肾功能下降存在关联。因此，医生在给肾功能有问题的患者使用 NSAIDs 时，会综合考虑患者的肾功能状况、用药剂量等因素。一般来说，如果患者的估算肾小球滤过率（eGFR）小于 30 mL/min per 1.73 m²，应避免使用 NSAIDs；eGFR 在 30 - 59 mL/min per 1.73 m² 时，要避免长期使用。

NSAIDs 在骨科治疗中是一把双刃剑，虽然它在缓解疼痛方面效果显著，但在使用过程中，医生需要根据患者的具体情况，如是否有胃肠道疾病、是否做过减肥手术、是否正在服用血液稀释剂、是否有心脏病发作史以及肾脏功能状况等，综合权衡利弊，选择最合适的药物、剂量和用药时长，以确保患者能够安全有效地使用 NSAIDs，达到良好的治疗效果。患者在使用 NSAIDs 时，也应严格遵循医生的建议，密切关注自身身体状况，如有不适及时与医生沟通。

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